博士在读
研究方向：中西医结合防治恶性肿瘤及肿瘤治疗不良反应
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是乳腺癌的一个亚型，不表达雌激素受体（estrogen receptor, ER），孕激素受体（progesterone receptor, PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2），占乳腺癌的15%-20%[1]。TNBC因其侵袭性强，容易发生复发转移，总体预后差而成为关注的焦点。2019年St. Gallen专家共识[2]将肿瘤大小>2cm的TNBC纳入新辅助化疗的范围，使TNBC新辅助治疗的人群进一步扩大。在我国，这部分患者约占40%-60%[3]，对化学治疗的病理应答程度高[4]。根据NCCN指南，推荐蒽环类联合紫杉类药物的化疗作为TNBC的标准辅助治疗方案，大约1/3 TNBC患者接受蒽环类和紫杉类化疗后pCR。2020年NCCN指南新增铂类药物作为推荐方案（图1），首次将铂类药引入TNBC的新辅助治疗中，但应用仍然存在争议。
图1：2020年NCCN指南乳腺癌化疗方案推荐
铂类药物
铂类药物开发于20世纪60年代，是最常用的抗肿瘤药物之一。作为非细胞周期特异性药物，铂类药作用于DNA，使DNA交联链断裂，影响DNA复制和转录，导致DNA损伤使肿瘤细胞凋亡而发挥治疗作用。铂类药的临床应用范围不断扩大，但其引起的副作用也不可忽视。肾毒性是顺铂的严重并发症，呈剂量限制性，对肾功能产生不可逆的损害。使用顺铂时，胃肠道反应、耳毒性等也有较高的发生率。卡铂最常见的不良反应是血液学毒性，患者可以出现贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，消化道不良反应也较常见。洛铂最常见的不良反应是骨髓抑制以及消化道反应，但显著低于顺铂。
含铂类药的新辅助化疗与TNBC的病理应答
早在1988年，单药顺铂就应用于转移性乳腺癌的化疗中，超过45%的患者表现出了药物敏感性[5]，但由于毒性反应较大，其后续的研究也一度中断。随着对乳腺癌研究的深入，其基因分型越发成熟，TNBC被认为使具有DNA损伤修复障碍，而铂类药作用于DNA形成铂-DNA加合物产生抗肿瘤作用[6]，铂类药又回到乳腺癌的治疗中。TBCRC009研究[7]将铂类单药用于TNBC，RR(response rate)为25.6%，2021年ASCO公布ECOG-ACRIN EA1131研究的结果，与卡陪他滨相比，铂类药不具有非劣效性，而且有更严重的毒副作用。TBCRE 031研究[8]首次将铂类单药化疗与蒽环类联合环磷酰胺的疗效进行对比，pCR率分别为23%和29%，与传统蒽环联合紫杉类化疗相比，铂类单药的优势并不明显。
蒽环/紫杉类药物联合铂类药可以提高pCR。Priyanka等的队列研究中[9]发现，卡铂联合多西他赛化疗的TNBC患者pCR率为55%。GeparSixto临床研究中[10]，紫杉和蒽环类联合的化疗方案中加入卡铂，患者获得病理完全缓解（pCR）显著增加（53.2% vs 36.9%, p=0.005），但是卡铂的加入也显著增加了相关不良反应的发生。GALGB 40603[11]采用2×2析因设计，将紫杉类与蒽环类药物序贯使用，同时加入卡铂或贝伐单抗，结果显示，含铂方案在pCR（乳房）和pCR（乳房/腋窝）均较不含铂方案有明显优势（分别为60% vs 46%，p=0.0018和54% vs 41%，p=0.0029）。铂类药在以上Ⅱ期临床研究中均表现出了较好的抗肿瘤效果。
BrighTNess研究[12]将TNBC患者分为3组（图2），其中紫杉醇+卡铂+iPARP组较单药紫杉醇的pCR显著增加（92/160 [58%] vs 49/158 [31%], p<0.0001），而与紫杉醇+卡铂组相比，紫杉醇+卡铂+iPARP组并未改善患者pCR的比例，这一发现更加证明的铂类药在TNBC治疗中的重要作用。邵志敏教授团队的Ⅲ期临床研究[13]，将卡铂联合紫杉醇（PCb）与四药序贯治疗CEF-T比较，PCb的5年无病生存期（DFS）优于CEF-T（86.5% vs 80.3%, p=0.003）（图3）。但两组治疗的OS并没有表现出显著的差异性。
图2. BrighTNess研究设计图
图3. PATTERN研究无病生存期和总生存期
含铂类药的新辅助化疗与TNBC的长期获益
铂类药能够提高TNBC患者的pCR率已经得到证实，但是能否使患者获得长期生存获益的证据还不充分。这也是虽然含铂类药的化疗方案已经写入2020版NCCN指南，但其应用仍存在争议的原因之一。CTNeoBC分析[4]显示TNBC患者的pCR与OS有相关性（HR 0.16, 95%CI 0.11-0.25），但缺乏更多的临床研究数据的支持。现有的临床研究（包括CALGB 40603和GeparSixto）均缺乏长期的结果来证实含铂类方案能够带来OS的显著差异。
铂类药应用于BRCA突变的TNBC新辅助化疗
与其他类型的乳腺癌相比，TNBC有DNA重组缺陷，基因组不稳定，对铂类药的敏感性更强[14, 15]。大约70%-80%的BRCA突变出现在TNBC中[16]，TNBC患者出现BRCA基因突变的概率也占到10%以上[17, 18]。由于TNBC基因组不稳定，其基因突变与DNA修复异常相关，且与BRCA突变相关的特征重叠[19]。铂类药物导致DNA损伤，其修复的主要路径是同源重组修复（HRR），BRCA是HRR的重要基因，突变后会导致同源重组修复缺陷（HRD），进而导致细胞死亡。铂类药物对BRCA突变的TNBC敏感性可以解释为HRD所致[15]。
TNT临床研究[20]对比了卡铂和多西他赛用于TNBC患者的疗效，其在客观反应率（ORR）上疗效相当，但对于BRCA突变的患者，卡铂使PFS和ORR均有提升。英国伦敦研究所的一项Ⅲ期临床研究[21]，BRCA突变的TNBC患者使用卡铂后67%出现客观缓解。但在GeparSixto研究二次分析中却得到了相反的结果，即铂类药使未发生 BRCA突变的TNBC pCR得到提升[22]。GeparOcto研究[23]同样未观察到铂类化疗药提高BRCA突变的TNBC患者的pCR率。BRCA突变会导致HRD，HRD可以检测受损DNA的修复能力，那么是否可以通过HRD识别对DNA靶向治疗敏感的BRCA突变的肿瘤病人，换句话说，是否可以通过HRD识别BRCA突变的TNBC获益于铂类治疗的患者。TBCRC 030临床实验[24]对此进行研究，其目的是检测HRD与单药顺铂或单药紫杉醇的相关性，但最后的结果并未证实HRD可以作为BRCA突变的TNBC选择铂类进行新辅助治疗的依据。
铂类药应用于TNBC新辅助治疗的耐受性
研究者同样关注了铂类药用于TNBC新辅助治疗时出现的不良反应，发现使用铂类药物后患者pCR的升高或许是以毒性增加为代价[10-12]。其中血液学毒性最常见，包括中性粒细胞减少症[10-12, 24-26]，贫血和血小板减少症[10, 12, 13, 24, 25]等，其中BrighTNess临床研究[12]中，使用铂类药物的患者中性粒细胞减少症和贫血的发生率分别达80%和20%，3-4级中性粒细胞症的发生率也高达56%。而胃肠道毒性、疲乏、腹泻等也有发生。患者对药物的耐受性降低，影响治疗依从性，甚至停药。ADAPT TN研究[27]中观察到卡铂组因不良反应的停药率高于非卡铂组（40% vs 16%）。所以，在有效提高pCR的同时，如何降低铂类药的不良反应，增加耐受性也是TNBC新辅助治疗添加铂类药需要克服的重要问题。
总结
从现有的临床研究来看，传统化疗的基础上添加铂类药，提高了TNBC患者的pCR，而对OS的影响缺乏依据，耐受性不佳也是一大挑战。pCR是新辅助治疗常被讨论的一个指标，通过新辅助治疗，使肿瘤局部得到控制，再进行后续的手术或辅助治疗，此时患者的远期生存则不仅仅与pCR相关，辅助治疗后的DFS和iDFS与其关联性更大。对于远期生存的观察需要较长的研究周期，这也是目前临床试验鲜有OS报道的另一原因。BRCA突变是否应该作为传统化疗方案加铂类的考虑因素？理论依据主要是DNA损伤和HRD。2019年St. Gallen专家共识[2]认为有BRCA突变的TNBC推荐铂类治疗方案，而2020版NCCN指南则持相反观点：“不建议大多数患者（包括BRCA突变携带者）常规使用铂类药物作为TNBC新辅助治疗的一部分”。究其原因，有研究表明BRCA突变[8]和HRD [28]对蒽环类药物也表现出敏感性，而铂类药并未增加BRCA突变的TNBC患者的客观疗效[22-24]。
含铂类的新辅助化疗仍然是TNBC治疗需要探讨的问题，就目前的研究现状，临床实践中铂类药物的选择仍需谨慎对待。TNBC复旦分型的提出，为TNBC个体化治疗提供了可能，未来仍需进一步探究铂类药与TNBC共同作用的靶点以取得更好的协同效果。
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