肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例431,288例，死亡179,368 人1。 根据肿瘤的病理特征肾癌分为透明细胞癌和非透明细胞癌两大类，其中肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的病理类型（约占70~90%），非透明细胞癌包括乳头状肾细胞癌（10~15%）、嫌色细胞癌（3~5%）、MiT家族易性肾细胞癌（1%）、肾髓样癌和集合管癌（1%）、肉瘤样肾癌、遗传性平滑肌瘤病与肾细胞癌（HLRCC）相关肾细胞癌等2。近20年来，绝大部分肾癌相关临床试验均集中在透明细胞癌领域，最终诞生了10余种晚期RCC的治疗药物，极大地改善了患者的预后。最新的研究结果表明，免疫联合靶向治疗将晚期肾透明细胞癌患者的中位无进展生存期延长至接近24个月，成为晚期肾透明细胞癌的首选一线治疗方案3。与此不同的是，晚期非透明细胞癌因发病率低，大型临床研究缺乏，在既往的研究中大多将其视为一大类，指南中也推荐参照透明细胞癌制定治疗策略。然而，各种类型的非透明细胞癌具有完全不同的发病机制，这必然导致非透明细胞癌的治疗效果远比透明细胞癌差。
随着精准医学的兴起，肿瘤的个体化治疗越来越受到关注。为了进一步提高肿瘤患者的总体预后，少见/罕见肿瘤的治疗成为近年来临床研究新的热点。肾癌领域也涌现出一系列针对晚期非透明细胞癌患者的大型临床研究，这些研究彻底改变了非透明细胞肾癌的治疗指南，并转化为患者实质性的生存获益。本文依据近期的临床研究，对乳头状肾癌这一最常见的非透明细胞癌的治疗进展进行综述。
乳头状肾细胞癌分为I型和II型，二者的发病机制不尽相同。其中，MET基因突变或扩增在I型乳头状肾癌的发生中起着重要的作用；代谢相关基因失调是II型乳头状肾癌的分子特征。既往ESPN、ASPEN两项针对晚期非透明细胞癌的多中心II期临床研究证实了舒尼替尼和依维莫司在晚期乳头状肾癌一线治疗中的价值，使舒尼替尼成为乳头状肾癌的标准治疗方案。但其客观有效率（ORR）约10~20%，中位无进展生存期（PFS）仅6~8个月4, 5。在肾癌整体预后逐年改善的大趋势下，探索乳头状肾癌治疗的新药物是临床亟待解决的现实问题。近年来，几项针对乳头状肾癌的临床研究相继开展，极大地改变了晚期乳头状肾癌的治疗现状。
CREATE研究
克唑替尼是靶向MET/ALK/ROS的多靶点抑制剂，目前已在国内上市用于治疗晚期非小细胞肺癌。CREATE研究是一项评估克唑替尼（crizotinib）在晚期I型乳头状肾癌中的疗效与安全性的II期临床试验。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DOR、DCR、PFS、OS和安全性。研究共纳入23位患者，总体ORR为17%。其中4例患者的组织标本经检测携带MET突变，ORR为50%，2例PR患者的反应持续时间分别为21.8 个月和37.3个月；另外19例患者的组织中未检出MET突变，ORR仅11%。MET突变组中位PFS和OS均未达到，MET未突变组中位PFS 3.0个月，中位OS 14.5个月（图1A和图1B）。该研究结果表明克唑替尼在MET突变的晚期I型乳头状肾癌中具有较好的治疗效果。但其样本量过少（仅4例）且缺乏与标准治疗方案（舒尼替尼）的对照，在临床应用前尚需要更大样本的临床研究证据。因此最新的NCCN指南（V4.2021）中并未推荐克唑替尼用于晚期乳头状肾细胞癌。
图1 克唑替尼治疗晚期I型乳头状肾癌的PFS和OS
SAVOIR研究
SAVOIR 研究是一项评估MET抑制剂沃利替尼对比舒尼替尼一线治疗MET突变的转移性乳头状肾癌的III期、开放标签、多中心随机对照试验，入组的患者均为MET基因突变或扩增的晚期乳头状肾癌，研究主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、DOR和安全性6。研究预期纳入180患者进入随机分配，但最终仅成功纳入60例，远低于预期，这直接导致该临床试验提前终止。尽管如此，该III期临床试验的结果依然具有重要意义。沃利替尼与舒尼替尼治疗组的中位PFS分别为7.0个月和5.6个月（差异无统计学意义），客观有效率为27% vs. 7%，OS为未达到与13.2个月。3 级或更高级别的不良事件发生率分别为42%和81%。因为研究提前终止，主要研究终点未达到，目前NCCN指南中并未推荐沃利替尼用于晚期乳头状肾细胞癌。但该研究是晚期乳头状肾癌中少有的III期临床试验，且我们不可忽视沃利替尼27%的ORR以及明显更好的耐受性7（图2）。另外，沃利替尼治疗晚期非小细胞肺癌的适应证已经在国内提交上市申请，药物可及性问题将在不久的将来得到解决。因此，对于特定的晚期乳头状肾癌患者（MET基因突变或扩增），沃利替尼具有巨大的潜力，值得进一步的临床探索。在临床实践中也不失为一种可选的治疗方案。
图2 沃利替尼和舒尼替尼一线治疗MET突变的转移性PRCC的ORR
SWOG1500研究
卡博替尼是一个多靶点的小分子抑制剂，目前已知的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等常见肿瘤相关分子。2021年ASCO GU报告了一项卡博替尼、克唑替尼、沃利替尼与舒尼替尼对照用于晚期乳头状肾癌的随机对照、II期临床研究（SWOG研究）（图3）8。该研究最终纳入147例患者，其中II型乳头状肾癌占54%，I型乳头状肾癌占18%，其他类型占28%；IMDC低风险、中风险和高风险患者分别占26%、61%和14%。在预设的无效性分析中，沃利替尼与克唑替尼组因未能改善患者预后而提前终止入组。最终结果显示，舒尼替尼和卡博替尼治疗组中位PFS分别为5.6个月和9.0个月（HR=0.60, p=0.019）；中位OS分别为16.4个月和20个月；ORR分别为4%和23%（p=0.01），其中CR分别为0和5%；3~4级不良事件的发生率分别为69％和74％。该研究显示与舒尼替尼相比，卡博替尼显著提高晚期乳头状肾癌的ORR，延长了患者PFS和OS，因此获得NCCN指南推荐用于晚期乳头状肾癌的治疗。更值得一提的是，卡博替尼的治疗效果不受病理类型及分子分型的影响，对于I型和II型以及MET基因不同状态的肿瘤均具有良好的治疗效果。然而，对于国内患者来说，卡博替尼目前并不可及，且短期内没有在国内上市的计划，这成为目前制约其在国内临床应用的主要问题。另外，本研究中克唑替尼、沃利替尼虽未能改善患者预后，但该结果为未经选择的乳头状肾癌中的治疗效果，与前文提到的两项临床试验结果并不矛盾，并不能以此否定克唑替尼和沃利替尼在所有乳头状肾癌中的价值。
图3 SWOG研究设计
NCT02915783研究
NCT02915783研究是一项仑伐替尼联合依维莫司一线治疗晚期非透明细胞肾癌的单臂、多中心II期临床试验9。研究共纳入31例患者，其中乳头状肾癌20例，嫌色细胞癌9例，未分类癌2例。主要研究终点为ORR，次要研究终点为中位PFS、OS和安全性。研究结果显示患者总体ORR为26%，DCR为84%，临床获益率为61%，中位PFS 9.2个月，中位OS为15.6个月。对于乳头状肾癌患者来说，ORR为15%（3/20），DCR为85（17/20），临床获益率为50%（10/20），中位PFS 9.2个月，中位OS11.7个月（图4）。仑伐替尼联合依维莫司针对晚期乳头状肾癌虽然没有令人惊艳的ORR和PFS，但患者具有较高的疾病控制率和临床获益率。基于此结果，NCCN指南推荐仑伐替尼联合依维莫司作为晚期乳头状肾癌的一线治疗方案之一。
图4 仑伐替尼联合依维莫司一线治疗晚期非透明细胞肾癌的效果
KEYNOTE-427研究（队列 B)
KEYNOTE-427（队列B）是一项帕博利珠单抗一线治疗晚期非透明细胞肾癌的开放标签、单臂、II期临床研究10。研究共纳入了165名患者，其中71.5%（118例）的患者为乳头状肾癌，12.7%（21例）的患者为嫌色细胞癌，15.8%（26例）的患者为未分类肾癌，大多数患者（101例）的PD-L1评分CPS≥1。结果：患者总体ORR为26.7%，其中CPS≥1的患者ORR高达35.3%，远高于CPS＜1的患者（12.1%）；总体中位PFS为4.2个月，中位OS为28.9个月。对于乳头状肾癌患者，ORR为28.8%，中位PFS 5.5个月，中位OS 31.5个月（图5）。因此，免疫治疗在晚期乳头状肾癌中具有较高的客观反应率，也是一种可选择的治疗方案，但患者PFS较短，治疗效果远不如透明细胞癌。目前免疫联合靶向药物治疗非透明细胞癌的临床研究正在进行中（NCT03635892等），我们期待其最终会为患者带来更好的临床获益。
图5 帕博利珠单抗一线治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的疗效
NCT01130519研究
HLRCC相关肾细胞癌是乳头状肾癌的一种特殊情况，患者均携带胚系FH基因突变，病理表现为II型乳头状肾癌，恶性程度高，预后差。2016 WHO肾肿瘤分类中已将HLRCC相关肾细胞癌列为独立的肾癌病理类型。2020年ASCO会议报道了一项贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HLRCC相关肾癌和散发性乳头状肾癌的II期临床试验结果11。该研究共纳入83例患者，要求既往接受不超过2种抗VEGFR药物。入组患者被分为两个独立的队列，其中HLRCC队列43人，散发性乳头状肾癌队列40人。主要研究终点为ORR，次要研究终点为中位PFS、DOR和OS。研究结果：HLRCC队列中ORR达到惊人的72.1%（其中CR 4.7%），散发队列中ORR同样高达35%；中位PFS HLRCC队列为21.1个月，散发队列为8.8个月（图6和图7）。这是目前针对HLRCC相关肾癌最大的前瞻性研究队列，且入组的HLRCC患者中有20.9%接受过既往治疗，因此NCCN指南推荐贝伐单抗联合厄洛替尼用于晚期乳头状肾癌特别是HLRCC相关肾癌的一线或后线治疗。
图6 贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HLRCC相关肾癌和散发性乳头状肾癌的ORR
图7 贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HLRCC相关肾癌和散发性乳头状肾癌的PFS
结语
近年来，基于乳头状肾癌发生机制的药物临床试验取得了突破性的结果，乳头状肾细胞癌拥有了自己的临床试验数据，不再需要参考透明细胞癌进行治疗。目前尚有更多的新药正在进行临床研究，因此NCCN指南推荐所有晚期乳头状肾癌患者优先参加临床试验，以获得最好的生存获益。对于无法参加临床试验的患者，经典靶向药物舒尼替尼和依维莫司仍然是乳头状肾癌的重要治疗药物并且在国内具有丰富的用药经验。免疫治疗以及正在进行的免疫联合靶向治疗在乳头状肾癌中的效果远没有透明细胞癌优秀，但同样可以作为一种治疗选择。为了获得更好的ORR和临床获益，卡博替尼单药或者仑伐替尼联合依维莫司是晚期乳头状肾癌（I型和II型）推荐的治疗方案，但需要解决药物可及性问题。而在高度选择的患者中，特定的治疗方法可能带来令人惊喜的治疗效果：如沃利替尼在MET突变/扩增的乳头状肾癌中的应用以及贝伐单抗联合厄洛替尼在HLRCC相关肾癌中的惊艳结果。总体来说，乳头状肾细胞癌正逐渐脱离“非透明细胞癌”的笼统称呼，以一个独立的肾脏肿瘤类型参与到临床试验中来，并衍生出特有的分子亚型。我们相信随着乳头状肾癌分子机制的完善以及国产药物的发展，晚期乳头状肾癌的治疗效果将取得更显著的进步。
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71, 209-249 (2021).
2. Warren AY, Harrison D. WHO/ISUP classification, grading and pathological staging of renal cell carcinoma: standards and controversies. World J Urol 36, 1913-1926 (2018).
3. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 384, 1289-1300 (2021).
4. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, Broderick S, Stadler WM, Jones RJ, et al. Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 17, 378-388 (2016).
5. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L, Altinmakas E, Ng CS, Matin SF, et al. Everolimus Versus Sunitinib Prospective Evaluation in Metastatic Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ESPN): A Randomized Multicenter Phase 2 Trial. Eur Urol 69, 866-874 (2016).
6. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, Cancel M, Verheijen RB, Mellemgaard A, et al. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 6, 1247-1255 (2020).
7. Mollica V, Rizzo A, Massari F. Re: Toni K. Choueiri, Daniel Y.C. Heng, Jae Lyun Lee, et al. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. In press. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.2218: SAVOIR: From Own Goal to Winning Goal? Eur Urol Oncol 3, 561-562 (2020).
8. Pal SK, Tangen C, Thompson IM, Jr., Balzer-Haas N, George DJ, Heng DYC, et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 397, 695-703 (2021).
9. Hutson TE, Michaelson MD, Kuzel TM, Agarwal N, Molina AM, Hsieh JJ, et al. A Single-arm, Multicenter, Phase 2 Study of Lenvatinib Plus Everolimus in Patients with Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol (2021).
10. McDermott DF, Lee JL, Ziobro M, Suarez C, Langiewicz P, Matveev VB, et al. Open-Label, Single-Arm, Phase II Study of Pembrolizumab Monotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 39, 1029-1039 (2021).
11. Srinivasan R, Gurram S, Harthy MA, Singer EA, Sidana A, Shuch BM, et al. Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer. Journal of Clinical Oncology 38, 5004-5004 (2020).
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