BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了BRAF/MEK抑制剂的新辅助细胞减灭术治疗既往不可切除的局部晚期黑色素瘤以允许完全手术切除的前瞻性、单臂、开放标签II期试验，高危黑色素瘤的当代新辅助治疗，BRAF抑制剂和基于BRAF抑制剂的联合治疗在中国晚期黑色素瘤患者中的安全性和耐受性的真实世界研究等内容，特别邀请中国医学科学院肿瘤医院骨科徐立斌教授为我们带来深入解读。
中国医学科学院肿瘤医院骨科副主任医师
中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肿瘤学组委员
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员
中华中医药学会精准医疗分会委员
北京医学会放射肿瘤治疗分会泛京津冀术中放疗协作组委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
北京中西医结合学会骨科专业委员会委员
《中华肿瘤杂志》审稿专家
北京市自然科学基金评审专家
陕西省自然科学基金评审专家
1. 一项BRAF/MEK抑制剂的新辅助细胞减灭术治疗既往不可切除的局部晚期黑色素瘤以允许完全手术切除的前瞻性、单臂、开放标签II期试验
2. 高危黑色素瘤的当代新辅助治疗：一篇系统综述
3. 曲美替尼在BRAF 非V600突变黑色素瘤中的疗效和安全性评估：来自一项临床II期研究的结果
4. BRAF抑制剂和基于BRAF抑制剂的联合治疗在中国晚期黑色素瘤患者中的安全性和耐受性：一项真实世界研究
5. 达拉非尼联合曲美替尼再挑战治疗未分化甲状腺癌：病例报告和文献回顾
1. 一项BRAF/MEK抑制的新辅助细胞减灭术治疗既往不可切除的局部晚期黑色素瘤以允许完全手术切除的前瞻性、单臂、开放标签II期试验
研究目的：评价达拉非尼联合曲美替尼（BRAF和MEK抑制剂）短期新辅助细胞减灭术将不可切除的局部晚期黑色素瘤患者转化为可根治性手术切除的效力。
研究背景：大约5%的III期黑色素瘤患者表现为不可切除的局部晚期疾病，使其无法接受切除后全身辅助治疗。尽管新辅助靶向治疗在可切除的III期黑色素瘤中显示了可喜的结果，但其在原发性不可切除的局部晚期III期黑色素瘤患者转化为可手术切除的效力尚不清楚。
研究方法：在这项前瞻性、单臂、II期试验中，纳入了不可切除BRAF突变的局部晚期IIIC期或寡转移性IV期黑色素瘤患者。在接受达拉非尼和曲美替尼（D+T）治疗8周后，通过PET/CT和体格检查进行评价，以评估肿瘤的充分缩小以实现切除。主要研究目的是达到根治性（R0）切除的患者百分比。
研究结果：2014年8月至2019年3月期间，纳入21例患者（20/21例IIIC期AJCC第7版）。由于入组缓慢和治疗环境变化，未达到计划纳入25例患者的标准。尽管如此，仍成功满足了预定终点。在18/21（86%）例患者中进行了切除，其中17例为R0切除。在中位随访50个月（IQR 37.7~57.1个月）时，接受手术的患者的中位无复发生存期（mRFS）为9.9个月（95%CI 7.52~未达到）。
研究结论：这项前瞻性、单臂、开放标签II期试验显示，新辅助达拉非尼加曲美替尼作为一种有效的细胞减灭治疗，允许根治性切除17/21（81%）既往不可切除的局部晚期黑色素瘤患者的转移灶。
图1. 18例接受手术患者的中位无复发生存期（mRFS）9.9个月（95%CI 7.52~未达到）
图2. 所有患者的无进展生存期（PFS）12.4月(95% CI 8.67~未达到)
2. 高危黑色素瘤的当代新辅助治疗：一篇系统综述[4]
研究背景：尽管辅助治疗中免疫和靶向治疗取得了进展，III期黑色素瘤的复发风险仍然很高。随之而来的是人们对当代疗法在新辅助治疗中的作用有极大兴趣，截至2020年7月8日，在clinicaltrials.gov中有43项相关研究。
研究方法：本文对近十年来评价新辅助靶向、免疫或病灶内治疗可切除III/IV期黑色素瘤的试验进行了系统综述，对Medline、Embase和Cochrane临床对照试验中心注册数据库进行了检索，检索时间从建库至2020年2月13日。两名评审员评估了标题、摘要和全文，纳入了研究高危黑色素瘤当代新辅助治疗的8项II期试验（4项随机对照和4项单臂研究），共计450例患者，包括新辅助BRAF/MEK抑制剂靶向治疗（3项）、抗PD-1/CTLA-4免疫治疗（3项）和病灶内治疗（2项）。
研究结果：最安全和最有效的方案是达拉非尼+曲美替尼和伊匹木单抗（1mg/kg）+纳武利尤单抗（3mg/kg），前者靶向治疗作为新辅助治疗的pCR范围为35%~58%，后者免疫治疗的研究中25%~57%达到pCR；二者pCR和不良事件相当。当根据缓解率评估RFS时，数据显示所有研究中pCR或接近完全缓解的患者RFS均优于无应答者。伊匹木单抗+纳武利尤单抗表现出更长的RFS。尽管仍需要更多的长期生存数据来确定pCR是否与总生存期（OS）相关，但本综述中的研究表明pCR可能与RFS相关。
研究结论：随着黑色素瘤辅助免疫、靶向和病灶内治疗的显著成功，在新辅助治疗背景下评价这些当代治疗的原理是明确的。这篇综述强调了8项评价高危可切除III/IV期黑色素瘤新辅助治疗的II期试验令人鼓舞的初步结果。结果表明，新辅助治疗不仅安全可行，而且显著改善了病理缓解和RFS。未来，了解pCR的预测因素及其与长期肿瘤结局的相关性至关重要。II期和未来III期试验的更成熟数据将有助于确定当代新辅助治疗是否可以替代辅助治疗作为可切除III/IV期黑色素瘤的标准治疗。
表1. 新辅助治疗可切除III/IV期黑色素瘤的II期随机对照和单臂研究汇总
图3. 按研究列出的病理缓解
图4. 按新辅助治疗类型列出的病理缓解
3. 曲美替尼在BRAF 非V600突变黑色素瘤中的疗效和安全性评估：来自一项临床II期研究的结果[5]
研究目的：BRAF非V600突变以及BRAF基因融合在所有黑色素瘤中发生率约为5%。对于这类患者，阻断丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路被认为是可能有效的治疗策略。
研究方法：在这项开放标签、多中心的II期临床研究中，纳入了BRAF 非V600突变以及BRAF基因融合的转移性黑色素瘤患者，给予曲美替尼2.0 mg 每天一次治疗。根据BRAF突变的激酶活性分为两个队列（活性高患者纳入队列A；活性低/不明患者纳入队列B），首要研究终点为队列A的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括队列B的ORR、安全性，以及两组患者的生存情况。
研究结果：所有患者的ORR为33%（9例患者中3例观察到客观缓解），其中67%来自队列A，17%来自队列B。2例患者评价为疾病稳定（SD），6位患者获得了一定程度的肿瘤缩小，中位PFS为7.3个月。治疗相关的不良事件在所有患者中均有发生（100%），多数不良反应（89%）为1-2级。
研究结论：与近期在遗传相似人群中报道的肿瘤研究结果（NCI-MATCH）相反，曲美替尼对于BRAF非V600突变以及BRAF基因融合的黑色素瘤患者中具有可观的疗效，为未来对这一基因突变人群的后续临床研究提供了可行的临床证据。
表2. BRAF 非V600突变黑色素瘤患者接受曲美替尼治疗的临床反应
表3. 患者一般特征
表4. 患者不良反应
4. BRAF抑制剂和基于BRAF抑制剂的联合治疗在中国晚期黑色素瘤患者中的安全性和耐受性：一项真实世界研究[6]
研究目的：本研究的目的是评估BRAF抑制剂（BRAFi）和以BRAFi为基础的联合治疗[联合MEK抑制剂（MEKi）或抗程序性死亡-1抗体（anti-PD-1）]在中国BRAF V600E/K突变阳性转移性黑色素瘤患者中的安全性和耐受性，同时评估治疗相关AE与预后之间是否具有相关性。
研究方法：这项回顾性研究收集了一家中国癌症中心的43例BRAF V600E/K突变阳性转移性黑色素瘤患者的数据。12例患者接受BRAFi单药治疗，12例患者接受BRAFi+MEKi治疗，19例患者接受BRAFi联合anti-PD-1抗体治疗，中位随访时间为19个月。
研究结果：BRAFi和以BRAFi为基础的联合治疗在中国黑色素瘤患者中治疗可耐受，且AE可逆。在BRAFi组中，最常见的AEs为皮疹、掌跖红肿疼痛和关节痛。12例患者中的4例（30%）发生3-4级治疗相关AEs。除了发热的发生率较高（58.3%）和较少的皮肤AEs，BRAFi+MEKi组所有级别的AEs均与BRAFi组相似，3/12例（25%）患者发生3-4级AEs，尤其是发热（16.7%）。在BRAFi+anti-PD-1抗体组中，AE与BRAFi组相似，但转氨酶水平升高（36.8%）、胆红素升高（31.6%）和甲状腺功能减退（15.8%）除外。11/19（57.9%）的患者发生3-4级AE，19例患者中的4例（21%）因AE而停止治疗。治疗相关肝毒性（trHE）包含丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）或胆红素水平升高，是本研究中唯一确定为显著预后不良指标的AEs。trHE患者的mPFS（41.9%）为8个月，而无trHE者为18个月[p=0.046，风险比值(HR)=2.116]。此外，这种相关性与药物治疗方案无关（p=0.014，HR=2.971）。trHE患者的总缓解率显著低于无trHE的患者（44.4 vs. 60.0%，p=0.024），并且在BRAFi、BRAFi+MEKi和BRAFi+anti-PD-1抗体治疗过程中具有相同的趋势。
研究结论：在中国黑色素瘤患者中，BRAFi和基于BRAFi的联合治疗方案可耐受，且AE可逆。接受BRAFi和基于BRAFi方案治疗患者的trHE与治疗相关的预后较差相关。
表5. 三组不同治疗方式的患者不良反应
图5. trHE与生存预后的关系
5. 达拉非尼联合曲美替尼再挑战治疗未分化甲状腺癌：病例报告和文献回顾[7]
简介：未分化甲状腺癌（ATC）是极具侵袭性的未分化罕见肿瘤，中位生存期通常为8~10个月，1年的生存率为20%。以蒽环类为基础的化疗方案，有效率低且持续时间短。包括BRAF和MEK抑制剂在内的基于ATC的分子特征的新型治疗药物已被广泛研究。
病例展示：在此我们报道一例52岁携带BRAF V600E突变的ATC患者使用达拉非尼联合曲美替尼再挑战治疗的真实病例。尽管在不同情况下接受了手术、放疗、3种不同的化疗方案及达拉非尼和曲美替尼联合治疗，该患者还是出现了复发和疾病进展。在进行达拉非尼联合曲美替尼再挑战治疗后，取得了不错的效果。
结论：据我们所知，本文报道的是见刊文章中的第一个达拉非尼联合曲美替尼再挑战有效的ATC病例。我们想强调的是，对于BRAF V600E突变的治疗抵抗的局晚期ATC患者，尤其是那些亟需快速起效的患者，达拉非尼联合曲美替尼或许是一个不错的选择。此外，在特定病例中，使用这一联合方案进行再挑战治疗，应牢记于心。
图6. 下颌的淋巴结肿大的最大直径变化的折线图
图7. 达拉非尼联合曲美替尼再挑战治疗前和20天后，下颌的淋巴结肿大对比
[1]. Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT, et al. Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Feb;19(2):181-193. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30015-9. Epub 2018 Jan 18. PMID: 29361468.
[2]. Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAF<sup>V600</sup> mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):961-971. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30331-6. Epub 2019 Jun 3. PMID: 31171444.
[3]. Blankenstein SA, Rohaan MW, Klop WMC, et al. Neoadjuvant Cytoreductive Treatment with BRAF/MEK Inhibition of prior Unresectable Regionally Advanced Melanoma to Allow Complete Surgical Resection, REDUCTOR: A Prospective, Single Arm, Open-label Phase II Trial. Ann Surg. 2021 Apr 9. doi: 10.1097/SLA.0000000000004893. Epub ahead of print. PMID:33843797.
[4]. Boulva K, Apte S, Yu A, et al. Contemporary Neoadjuvant Therapies for High-Risk Melanoma: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021 Apr 15;13(8):1905. doi: 10.3390/cancers13081905. PMID: 33920967; PMCID: PMC8071293.
[5]. Nebhan CA, Johnson DB, Sullivan RJ, et al. Efficacy and Safety of Trametinib in Non-V600 BRAF Mutant Melanoma: A Phase II Study. Oncologist. 2021 Apr 16. doi: 10.1002/onco.13795. Epub ahead of print. PMID: 33861486.
[6]. Liu X, Li JJ, Ding Y, et al. Safety and Tolerability of BRAF Inhibitor and BRAF Inhibitor-Based Combination Therapy in Chinese Patients With Advanced Melanoma: A Real World Study. Front Oncol. 2021 Apr 1;11:582676. doi: 10.3389/fonc.2021.582676. PMID: 33868987; PMCID: PMC8047100.
[7]. Arıkan R, Telli TA, Demircan NC, et al. Rechallenge with dabrafenib plus trametinib in anaplastic thyroid cancer: A case report and review of literature. Curr Probl Cancer. 2021 Apr;45(2):100668. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2020.100668. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33127167.
往期回顾
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第四期 BRAF/MEK抑制剂对非经典型BRAF突变实体瘤带来生存获益
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第三期 BRAF突变脑转移患者，一线使用BRAF/MEK抑制剂较一线免疫治疗带来更好生存获益
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第二期 达拉非尼联合曲美替尼是我国BRAF突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者一线治疗的首选
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第一期 BRAF+MEK双靶连续剂量是BRAF突变黑色素瘤标准治疗方案
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