BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗日本36例黑色素瘤患者的回顾性分析，达拉非尼和曲美替尼联合治疗的发热管理：加拿大专家共识，以及在不可切除（III期）或远处转移（IV期）BRAF V600突变黑色素瘤患者中的疗效、安全性和与疾病进展相关的因素：一项应用达拉非尼联合曲美替尼的开放标签、非随机、IIIb期研究等内容，特别邀请中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授为我们带来深入解读。
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二级教授
国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO ）智慧医疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO ）结直肠癌专委会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国抗癌协会医学伦理学专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委
中国医药教育协会结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者
市劳动模范、市创新型领军人物
1. 达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗日本36例黑色素瘤患者的回顾性分析
2. 达拉非尼和曲美替尼联合治疗的发热管理：加拿大专家共识
3. 在不可切除（III期）或远处转移（IV期）BRAF V600突变黑色素瘤患者中的疗效、安全性和与疾病进展相关的因素：一项应用达拉非尼联合曲美替尼的开放标签、非随机、IIIb期研究
4. 达拉非尼和曲美替尼在转移性黑色素瘤患者中的暴露-疗效和耐受性：一项药代动力学-药效学真实研究
5. 药理性MEK抑制剂促进T细胞多克隆重建并抑制异种GVHD
1. 达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗日本36例黑色素瘤患者的回顾性分析
研究背景和方法：已切除的IIIB、IIIC和IIID期黑色素瘤患者仍有很高的复发风险。因此，需要针对III期黑色素瘤患者选择适当的辅助治疗方案。达拉非尼联合曲美替尼(D+T)治疗和抗 PD-1 抗体 (Ab) 治疗的辅助方案均能够降低III期BRAF突变的黑色素瘤完全切除患者的复发风险，如何为BRAF突变的黑色素瘤患者选择辅助治疗方案仍是有争议的。因此我们回顾性分析了36例BRAF突变的接受D+T作为辅助治疗的黑色素瘤日本患者，并分析了有效性和安全性。
研究结果：36例患者的12个月无复发率 (RFR) 为 82.1%（95%CI，63.9%~92.6%）。在完成辅助治疗方案的 21 例患者中，12 个月时的 RFR 为 85.7%（95%CI，64.5%~95.9%）。在因不良事件中断治疗的7例患者中，RFR 为 71.4%（95%CI，35.2%~92.4%）。所有患者任何AE的发生率为 69.7%（95%CI，52.5%~82.8%），其中发热13例，皮疹 5 例，肝功能障碍 4 例。
研究结论：本研究表明，D+T作为辅助治疗方案对于日本BRAF突变黑色素瘤患者，是一种有效且耐受性良好的方案。
本篇文献介绍的是日本真实世界III期达拉非尼+曲美替尼（D+T）双靶辅助治疗的回顾性分析。相较于西方人群，日本与中国人群相似，即肢端黑色素瘤更高发，由于肢端型以染色体结构变异较多和肿瘤突变负荷（TMB）低为主要遗传学特点，这可能导致中国和日本的黑色素瘤人群对PD-1单抗疗效较差，本研究结果再次证实了这一点。在完成D+T辅助治疗的21例患者中12个月时RFR为85.7%，3例肢端黑色素瘤患者RFR甚至达到100%，即使在因AE中断治疗的7例患者中，RFR也达到71.4%，均显著优于日本人群纳武利尤单抗单药辅助治疗12个月时的RFR 56%。并且应用D+T治疗时，常见不良反应（AE）大多是可逆的，而PD-1单抗产生的AE如甲减和垂体炎等内分泌疾病多为永久不可逆，因此，日本学者也认为，BRAF突变III期黑色素瘤患者应首选D+T进行辅助治疗。
值得注意的是，正是因为PD-1单抗免疫治疗在亚洲人群中的疗效欠佳，在中国上市的PD-1单抗目前均未获批黑色素瘤辅助治疗适应症，且在最新的2021CSCO黑色素瘤诊疗指南中，III期黑色素瘤辅助治疗PD-1单抗推荐级别全线下降（皮肤型帕博利珠单抗降为II级推荐，特瑞普利单抗降为III级推荐；肢端型帕博利珠单抗和特瑞普利单抗均降为III级推荐），而D+T双靶治疗在BRAF突变III期黑色素瘤辅助治疗中均为I级推荐，且已在中国获批适应症并进入医保。
综上，日本III期黑色素瘤D+T双靶辅助治疗数据在有相近遗传学特点的中国黑色素瘤人群中可能具有借鉴意义，我们期待更多中国患者数据进行验证。
表1. 患者的基线特征
表2. 不同分期和亚型的患者1年的RFR
表3. 达拉非尼联合曲美替尼的安全谱
2. 达拉非尼和曲美替尼联合治疗的发热管理：加拿大专家共识
研究背景：达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变黑色素瘤是一种成熟的治疗方法。然而，这种方法的有效性可能会因治疗相关发热综合征而受到阻碍，至少50%的治疗患者会出现发热综合征。如果没有适当干预，发热综合征有可能恶化，并可能导致继发脱水和相关器官并发症。此外，过早停止治疗可能导致无进展生存率和总生存率降低。尽管有现有的指南，但文献中仍提出了多种治疗方法用于达拉非尼和曲美替尼相关发热的治疗。
材料与方法：达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF突变黑色素瘤是一种重要的治疗方法。为了简化发热综合征的管理（常见不良事件），防止不必要的治疗中断，加拿大工作组使用改进的德尔菲法以及发热综合征管理算法提供了一组共识和建议。
研究结果：加拿大工作组根据证据建立共识声明，并通过两轮修改德尔菲法最终确定。共识促进了发热治疗算法的进展并且可以很容易地应用于日常实践中。加拿大工作组共识声明旨在为达拉非尼和曲美替尼相关发热的治疗提供实用指导，降低停药率，并最终改善患者的生活质量和预后。
加拿大D+T发热管理专家共识与已经发表的澳大利亚专家共识建议基本一致，但有更细致的操作方法，是目前为止，D+T发热最详细最实用的管理流程，可以广泛应用在临床实践。
当首次出现发热综合征时，应同时停用D+T双药，按需服用解热药物（对乙酰氨基酚应在4至6小时内服用1g，每天服用量不超过4g；布洛芬应在4至6小时内服用400mg，自行服用不得超过1.2g/d，密切监测下3.2g/d），并且每两天联系患者；对于非复杂发热，症状缓解24小时以上，且停用解热药物后，原剂量恢复D+T双靶治疗；当症状48小时后仍未改善者，以及对于严重/复杂的发热综合征患者，应进行实验室检查，提示感染阴性者可以给予类固醇治疗（泼尼松7.5~25 mg，持续5天），待症状缓解24小时以上时，原剂量恢复D+T双靶治疗。对于复发发热综合征：其中非复杂的复发发热综合征——30天内发生3次以上发热者或首次发作后<3周再次发热者，同时考虑类固醇预防治疗（泼尼松7.5~25mg或地塞米松0.5~4mg/天）或间歇给药策略（预计发热综合征发作前1~2天中断2~5天治疗，之后以原剂量进行治疗）；首次发作后>3周再次出现发热者，应停D+T双药并按需服解热药，症状缓解24小时以上且停用解热药物后，原剂量恢复D+T双靶治疗。另外对于复杂复发性发热综合征，应考虑减少剂量，并在首次发生复发发热后，加入类固醇治疗。总之，在管理复发性发热综合征时，重要的是要考虑其复发的时间（即自上次发作后是小于还是>3周）、频率（即30天内发作3次）和相关并发症。对于非复杂复发性发热综合征，建议在尝试间歇性给药前给予类固醇预防治疗。
D+T发热管理专家共识为临床医生提供了参考，可以作为一项能灵活应用的管理工具，临床医生应结合个人判断对患者进行综合的个体化管理。
表4. 发热综合征的不同定义和治疗建议
图1. 基于加拿大共识声明：首次出现发热综合征的处理
图2. 反复发热综合征的处理
表5. 首次出现发热综合征后重新开始治疗的建议
3. 在不可切除（III期）或远处转移（IV期）BRAF V600突变黑色素瘤患者中的疗效、安全性和与疾病进展相关的因素：一项应用达拉非尼联合曲美替尼的开放标签、非随机、IIIb期研究
研究背景：BRAF和MEK抑制剂组合，包括达拉非尼(D)和曲美替尼(T)改变了BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的治疗，包括脑转移(BM)患者。在一项大型IIIb期、单臂、开放标签、多中心法国研究中，我们评估了安全性、治疗响应、无进展生存期(PFS)和与进展相关的因素，并将患者分层为不同风险组。
研究方法：研究纳入了不可切除的晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者，包括存在脑转移、ECOG PS≤2、乳酸脱氢酶(LDH)升高或既往接受过黑色素瘤治疗的患者。无中心审查，在当地评估缓解率；使用Kaplan-Meier分析评估PFS，并使用多变量Cox模型建模；应用回归树分析确定风险亚组。
研究结果：2015年3月至2016年11月期间，856例患者接受了至少一次D+T治疗。总体而言，92%为IV期黑色素瘤，38% ECOG PS≥1，32%为脑转移以及37.5% LDH升高。中位PFS为8.02个月（95%CI 7.33~8.77个月）。与较短的PFS相关的显著性因素为ECOG PS≥1、LDH升高、≥3个转移部位和存在脑转移。转移部位<3个、ECOG=0和无脑转移的患者分别在6个月(83%，95%CI，76%~87%)和12个月(56%，95%CI，47%~64%)时的PFS率最高。
研究结论：这是在接受D+T治疗的晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者中进行的最大型前瞻性研究，且在接近“真实世界实践”的条件下进行。我们证实了之前的研究结果，即LDH、ECOG PS和≥3个转移部位与较短的PFS相关，并且在真实世界条件下脑转移也成为了主要预后因素。
本研究是迄今为止样本量最大的应用D+T双靶治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的前瞻观察性研究，因研究入选条件宽泛，更接近于真实世界应用D+T双靶的情况，基线入组了32.1%的脑转移患者，还包括既往接受过全身性黑色素瘤治疗和ECOG PS=2的患者，所以本研究结果对临床更具提示和指导意义。由于本研究入组人群和既往随机对照研究（RCT）或汇总分析不同，故无法将结果进行直接比较。但遗憾的是研究由于曲美替尼在法国的上市获批而中止，导致随访时间较短，缺乏长期获益的OS数据。我们期待后续有更多的中国真实世界D+T双靶治疗数据用于指导临床实践。
表6. 受试者基线特征
表7. 疗效结局
表8. 按预后因素列出的PFS的多变量Cox比例风险分析-所有受试者人群(n=856)
图3. 不同亚组的Kaplan-Meier PFS曲线-所有受试者人群(n=856)
4. 达拉非尼和曲美替尼在转移性黑色素瘤患者中的暴露-疗效和耐受性：一项药代动力学-药效学真实研究
研究目的：达拉非尼联合曲美替尼显著提高了BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的生存率。然而，仍然缺乏关于现实患者对药代动力学标志物影响的数据。在本研究中，我们旨在探讨达拉非尼和曲美替尼对常规治疗患者的药代动力学对无进展生存期（PFS）、持续应答时间（DOR）或所有级别治疗相关不良事件（ARAE）发生率的影响。
研究方法：前瞻性地纳入BRAF V600突变不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，标准剂量的达拉非尼150mg BID加曲美替尼2mg QD，通过法国生物数据库MelBase收集临床数据。进行临床应答评估、ARAE报告以及达拉非尼和曲美替尼血浆定量。然后评估个体贝叶斯估计的药代动力学指标（AUC0–τ和Ctrough）和基线临床变量与DOR、PFS、临床反应和ARAE的相关性。
研究结果：共入组50名患者（包括4名AJCC IIIC期和46名IV期）。中位PFS达到11.4个月，ORR为70%。50%的患者出现ARAE（G3 n=10，G4 n=0）。在单变量分析中，中间范围达拉非尼Ctrough的中位数与较高的PFS（HR[95%CI]=0.41[0.18，0.91]，p=0.029）和DOR（HR[95%CI]=0.39[0.16，0.94]，p=0.024）显著相关，在多变量分析中与DOR仍然显著相关（HR[95%CI]=0.34[0.12，0.95]，p=0.040）。发生ARAE的患者的曲美替尼药代动力学指标显著高于未发生ARAE的患者。
研究结论：在这项研究中，暴露-疗效和耐受性分析强调了，在BRAF V600转移性黑色素瘤患者中，基于达拉非尼和曲美替尼谷浓度的治疗药物监测以优化治疗管理的临床获益。
表9. 接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者的生物参数和临床特征与PFS、DOR及临床反应的相关性
5. 药理性MEK抑制剂促进T细胞多克隆重建并抑制异种GVHD
摘要：在不发生移植物抗宿主病（GVHD）的情况下进行快速免疫重建是异基因造血干细胞移植成功的必要条件。在此，我们利用基于深度测序的T细胞受体（TCR）序列分析，在人源化小鼠GVHD模型中分析了药理性MEK抑制剂对人类T细胞多克隆重建的影响。GVHD小鼠在靶器官内有一个共同的克隆，表现出扭曲的TCR序列。MEK抑制剂曲美替尼可改善GVHD，并使多种T细胞克隆能够植入。此外，曲美替尼还改善了GVHD，即使在第15天至第28天给予曲美替尼，也能保留多种T细胞。尽管他克莫司也减少了GVHD的发生，但它干扰了多种T细胞的重建，并导致TCR序列的扭曲。因此，曲美替尼不仅抑制诱导GVHD的T细胞，而且在体内促进人类T细胞重建，为针对人类GVHD的转化研究提供了新的理论基础。
图4. 曲美替尼可以改善GVHD并保持TCR基因谱的多样性，而他克莫司不能。（A-C）在第1天接受照射的B6D2F1受体小鼠静脉注射5×106个去除T细胞的骨髓细胞和来自C57BL6/J供体小鼠的1×106个T细胞（TCD-BM，载体，n=8；TCD-BM+T细胞，载体，n=12；TCD-BM+T，曲美替尼0.1 mg/kg，从第10天开始，n=15）。存活比例（A）、体重（B）和临床GVHD评分（C）如图所示。数据代表了两个独立的实验。（D/E）将人外周血单个核细胞注射到2 Gy照射的NOJ小鼠体内。小鼠接受0.1 mg/kg的曲美替尼，他克莫司1 mg/kg，或空白载体从第15天到第28天每日一次。监测小鼠的体重（D）和临床GVHD评分（E；每组n=4）。3D图显示了脾脏（F）、肝脏（G）和肺（H）中TRA-V/J克隆的频率。所有数据均显示为平均值±标准误，每个符号代表一个小鼠个体。采用对数秩检验和Holm-Sidak多重比较的双尾t检验进行统计分析，*p<0.05。
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MCC号TAF21101654有效期2022-10-25，资料过期，视同作废。
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