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【CDK4/6i学院】优化治疗策略，合理全程管理——激素受体阳性乳腺癌治疗进展

2021年05月26日

2021年5月15日，第五届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第六届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛隆重举行。杭州湘湖国际乳腺癌峰会(HXIBCS)是由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院(乳腺肿瘤内科)、浙江省抗癌协会联合举办的乳腺癌领域国际性学术论坛。在本次会议涵盖了HR+乳腺癌、HER2+乳腺癌和三阴性乳腺等等全方位内容的解读，而鉴于HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗的中以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗进展迅速，诸多临床研究和真实世界研究陆续发表，为进一步规范HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗，帮助临床医生更好的使用靶向CDK4/6抑制剂等药物，在本次会议HR+乳腺癌专场上，众多乳腺癌知名专家深入探讨了HR+乳腺癌的靶向治疗进展、不良事件及耐药管理等内容。本文摘取其中关键内容整理如下：

HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗

哌柏西利治疗HR阳性晚期乳腺癌临床研究解读

上海交大附属瑞金医院曹璐教授解读哌柏西利临床研究数据。哌柏西利靶向抑制CDK4/6，阻滞细胞周期而抑制细胞增殖。临床前研究和Ⅰ期研究显示哌柏西利在包括HR+乳腺癌在内的多种乳腺癌中都具有作用。Ⅱ期研究PALOMA-1研究中，哌柏西利+来曲唑PFS延长10个月，进展风险降低50%。Ⅲ期PALOMA-2研究中，哌柏西利+来曲唑PFS延长13.1个月，进展风险降低44%。亚组分析显示包括内脏转移、仅骨转移或非内脏转移的所有亚组均显著获益于哌柏西利的一线治疗方案。同时，分子表达分析，无论ER、RB、P16状态和Ki-67表达，哌柏西利均有获益。不良反应方面，哌柏西利3~4级AE以中心粒细胞减少为主，可控且无累积效应。PALOMA-3研究中，哌柏西利+氟维司群二线治疗HR+/HER2-患者同样带来PFS显著获益，各亚组获益一致，并具有生存改善趋势。

哌柏西利治疗晚期乳腺癌治疗真实世界研究

中国医科大学附属肿瘤医院邵喜英教授讲述了哌柏西利治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的真实世界数据。Flatiron研究是和PALOMA-2研究设计相似的首个真实世界证据。1430例使用哌柏西利+来曲唑或来曲唑一线治疗的HR+/HER2-MBC患者，经倾向性评分匹配，哌柏西利+来曲唑显著降低42%的死亡风险，两者的中位OS分别为未达到和43.1个月。哌柏西利+来曲唑的中位无进展生存期（PFS）达到20.1个月（对照组PFS为 11.9个月），进展风险显著降低46%，和PALOMA-2结果一致。

中国乳腺癌真实世界研究方面，本中心的回顾性分析共纳入139例经哌柏西利治疗患者，其中半数以上为二线及以上治疗患者，总体的疾病稳定（SD）69.8%，中位PFS 8.0个月。疗效分析表明，内分泌敏感，肿瘤负荷低和一线治疗的患者，使用哌柏西利的疗效更高。安全性方面，哌柏西利3~4级不良事件（AE）以血液学毒性为主，但因为不良反应导致的剂量调整不影响PFS，同时哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群都可以显著获益。最后，Ki-67、PR表达和疗效相关，Ki-67持续低表达或表达下降（原发灶和转移灶），PR持续高表达或表达增高（原发灶或转移灶）可以预测哌柏西利联合AI治疗组有更长的PFS。真实世界研究验证了哌柏西利联合内分泌优越的疗效和可控的不良反应，更多分子标志物探索将进一步丰富临床研究数据。

CDK4/6抑制剂毒副反应管理策略

同济医学院附属协和医院姚静教授讲解了CDK4/6抑制剂的毒性管理。3种CDK4/6抑制剂的不良事件和靶点相关，其中阿贝西利对CDK9有抑制作用，对小肠和心肌细胞毒性强于哌柏西利。另外，3种CDK4/6抑制剂都存在骨髓抑制不良反应，哌柏西利AE以中性粒细胞减少为主。除了骨髓抑制，阿贝西利和Ribociclib还可以导致腹泻腹痛不良反应，阿贝西利和Ribociclib可导致转氨酶升高，阿贝西利可导致血栓栓塞，Ribociclib可导致QT间期延长。因此，具有胃肠道疾病和肝损伤的患者首选哌柏西利治疗，具有胃肠道疾病、肝病和心脏基础疾病患者应避免Ribociclib的应用，具有胃肠道疾病、肝病和血栓栓塞的患者应避免阿贝西利的使用。同时，治疗过程中应根据药物毒性谱进行监测，使用3种CDK4/6抑制剂均需监测血常规，但使用阿贝西利和Ribociclib还需要监测肝功能和电解质，Ribociclib需要监测心电图。

后CDK4/6抑制剂时代国内联合内分泌治疗策略

辽宁省肿瘤医院孙涛教授讲述了CDK4/6抑制剂耐药治疗策略。CDK4/6抑制剂创造了HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存辉煌，已经成为HR+MBC患者的一线标准治疗。但是CDK4/6抑制剂也存在耐药问题。进展后，可以继续应用CDK4/6抑制剂更换内分泌治疗药物，或更换CDK4/6抑制剂，或加用靶向药物。CDK4/6抑制剂哌柏西利进展后使用阿贝西利再治疗可达到5.3个月的PFS。TRINITY研究使用Ribociclib+依维莫司+依西美坦的中位PFS达到5.7个月。而Ribociclib+Alpelisib+氟维司群的联合未获成功。BYLieve研究使用Alpelisib+氟维司群延迟CDK4/6抑制剂进展后的进展。针对表观遗传异常也是克服耐药的靶标之一。FGFR抑制剂、RET抑制剂、艾立布林等相关研究正在进行中。

乳腺癌全方位全周期管理

乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南解读

中国医科大学附属第一医院滕月娥教授进行乳腺癌随访和伴随疾病管理解读。乳腺癌患者非癌症原因影响生存，心血管疾病、骨折、抑郁或焦虑、内分泌依从性不佳和子宫内膜增厚是显著影响预后的因素。应关注“全方位”管理。优化肿瘤管理模式应全方位提升，行以患者为中心的多学科诊疗（MDT）。随着《乳腺癌随访及伴随疾病全方位指南》的出现，其对规范随诊项目进行了界定，对伴随疾病和治疗不良反应明确了全程管理。

年轻乳腺癌患者管理

卵巢功能抑制（OFS）在绝经前早期乳腺癌患者内分泌治疗中的作用

山西省肿瘤医院韩国晖教授系统梳理了OFS的作用。EBCTCG meta分析显示化疗±他莫昔芬（TAM）基础上加用OFS可显著降低绝经前乳腺癌复发和复发后死亡风险。药物去势是OFS的主要手段，促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂是OFS首选。SOFT研究显示OFS+TAM/AI对比TAM显著改善所有患者的无病生存（DFS），因此国内外指南推荐OFS辅助治疗5年，不推荐激素水平监测。新辅助治疗中，OFS有助于保护生育功能，提高新辅助治疗疗效，但还缺乏足够证据。

年轻乳腺癌患者的生育保护

上海交通大学附属瑞金医院朱丽教授概括了生育保护要点。化疗药物对卵巢功能可造成损伤，内分泌治疗会推迟生育，而后续生育并不会促进乳腺癌复发转移。生育力保护的解决方案包括卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻等技术保护。GnRH类似物药物可用于年轻乳腺癌患者的卵巢保护。

综上，基于临床研究及真实世界研究数据，哌柏西利等CDK4/6抑制剂创造了乳腺癌患者的生存辉煌，已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选一线治疗方案。使用CDK4/6抑制剂过程中，应根据各个药物不同的AE谱进行患者选择和毒性监测。此外，HR+患者大多需要长程治疗，因此，应重视患者生育力的保护和伴随疾病的全程管理，以达到患者的获益最大化。

责任编辑：jo
排版编辑：tyxai3