目前，乳腺癌已经超过肺癌成为全球发病率最高的女性恶性肿瘤。其中，激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型。近年来，乳腺癌内分泌治疗手段突飞猛进，CDK4/6抑制剂等新型靶向药物如雨后春笋般涌现，正逐步改变着临床实践，改善内分泌耐药等现状，成为国际国内指南一线治疗的首选。本文分享了一例绝经前、继发内分泌耐药的激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌，在经过乳腺癌改良根治术和辅助内分泌治疗41个月后出现弥漫性肝转移和肝功能失代偿，一线接受靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，疗效达PR，无进展生存期（PFS）超过16个月。
河南省肿瘤医院乳腺科 主治医师 医学博士
中西医结合学会乳腺病委员会委员
主要从事乳腺内科的综合治疗和临床研究，多项国内多中心临床研究分中心研究者
病例介绍
基本情况
患者，女，56岁，未绝经，2019.10.31因“右乳癌术后4年余，肝、淋巴结转移4天”为主诉就诊于我院。
手术及辅助治疗
2015.11.26于外院全麻下行“右乳癌改良根治术”，术后病理：浸润性导管癌，直径3cm，组织学分级Ⅱ级。脉管内癌栓(+)，腋下淋巴结见癌转移: 7/18。术后分期：pT2N2M0（IIIA期）。免疫组化：ER(80%阳性 强染色)，PR(90%阳性 中染色)， CerbB-2(0)，Ki67(40%)。
2015.12.03-2016.03.16 于外院行TEC方案辅助化疗6周期，具体为：“多西他赛120 mg d1+表柔比星130mg d1+环磷酰胺800mg d1 q3w”。化疗期间出现Ⅲ度骨髓抑制，化疗结束后行右侧胸壁、锁骨上、内乳区放疗，剂量50Gy/25f。2016.5起口服托瑞米芬内分泌治疗至2019.10，期间未定期复查。
复发转移
2019.10.27因食欲欠佳、厌油就诊于当地医院，彩超发现左锁骨上淋巴结肿大、弥漫肝转移，遂行左锁骨上淋巴结穿刺，病理提示癌转移。未进一步诊治。
2019.10.31就诊于我院，ECOG 1分。查体：左锁骨上可触及一直径2cm肿大淋巴结，质硬，边界欠清，活动欠佳；肝脏叩击痛，剑突下3cm可触及，肋弓下缘3cm可触及。
实验室检查：总胆红素16.9mmol/L，谷丙转氨酶38U/L，谷草转氨酶84U/L。
CT：左锁骨上多发淋巴结，转移可能；肝胃间、肝门区、腹膜后及腹腔内多发淋巴结，部分增大。
ECT：左前第6肋骨代谢活跃（创伤？）。
MR：肝内弥漫多发结节及肿块，考虑转移瘤；少量腹水；肝胃间、肝门区、腹膜后多发淋巴结，部分稍大。脑部未见明显异常。
因肝脏弥漫转移，未行肝穿刺。左锁骨上淋巴结病理会诊：腺癌浸润转移。结合免疫标记提示乳腺来源可能性大。免疫组化：ER 90%阳性 中-强染色, PR30%阳性 中-强染色，Ki-67 30%-40%，HER2 1+。DFS为47个月。
图1. 肝脏MR，肝内多转移
一线治疗
患者经完善检查诊断为：右乳癌术后肝、淋巴结转移。因患者弥漫肝转移，肝脏肿瘤负荷重，肝功能失代偿，化疗药物会使肝功能进一步恶化、严重者可能导致肝功能衰竭甚至危及生命，此时应当为患者寻找高效低毒、快速起效的治疗方案。一线治疗中内分泌联合靶向治疗的中位PFS、ORR不亚于化疗、起效迅速，且为口服制剂，若出现不良反应可随时减量或停药。患者为继发内分泌耐药，经MDT讨论，建议行“OFS+AI+CDK4/6抑制剂”，经与患者及其家属充分沟通，2019.11.6起行“戈舍瑞林+阿那曲唑+爱博新”方案治疗至今。治疗期间因IV度中性粒细胞减少，于2019.12月起哌柏西利减量为100mg，2020.1月再次因Ⅳ度中性粒细胞减少、Ⅲ度血小板减少，2020.1起哌柏西利减量为75mg，总体疗效评价PR，PFS＞16个月。
图2. 肝脏MR，疗效评价PR
图3. 实验室检查，一线治疗后白细胞和中性粒细胞变化趋势
图4. 实验室检查，一线治疗后血小板变化趋势
总结
该患者为局部晚期乳腺癌，术前分期偏晚，但未行新辅助治疗，而是在2015年进行了右乳癌改良根治术，术后分期为pT2N2M0，HR+/HER2-型，术后予以辅助化疗、放疗和辅助内分泌治疗。BCIRG005研究显示，EC-T与TEC辅助化疗的疗效在DFS和OS上无明显差异，但序贯组血液学毒性明显低于联合组，考虑到耐受性，目前指南对高危的患者优先推荐EC-T方案。对于淋巴结≥4个阳性的高危HR阳性患者应推荐OFS+AI作为辅助内分泌治疗。2019年复查发现左锁骨上淋巴结、肝内弥漫转移，淋巴结穿刺病理提示符合转移性乳腺癌，仍为HR+/HER2-型，实验室检查提示肝功能异常。考虑到患者为继发性耐药且伴有内脏危象，肝功能失代偿，耐受性差，因此选用了高效低毒、起效迅速的CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗。因治疗前弥漫肝转移、肝功能储备差，整个治疗中反复出现骨髓抑制，经剂量调整后好转，但患者疗效仍达PR，PFS超过16个月。
专家点评
河南省肿瘤医院乳腺科
河南省乳腺病诊疗中心 副主任
主任医师 医学博士
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会
乳腺学组 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员
这是一例绝经前的HR+/HER2-女性乳腺癌患者，2015年行右乳癌改良根治术，术后分期为pT2N2M0。术后行托瑞米芬辅助内分泌治疗41个月。2019.10发现淋巴结转移、弥漫肝转移，转氨酶升高为正常上限的2-3倍、胆红素尚正常，淋巴结穿刺提示转移，考虑乳腺癌复发。初步评估，患者为继发性耐药伴内脏危象，肝功能开始出现失代偿、耐受差，化疗药物会进一步加重肝功能负担，而靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌有效率不低于化疗、不良反应轻、作用温和，能为患者争取更多的治疗时机、更适合患者，遂采用了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗。患者治疗期间反复出现白细胞、血小板减少，与其弥漫肝转移、肝细胞大量破坏、耐受性差有关，通过调整哌柏西利的剂量骨髓抑制情况好转，PFS超过16个月。在本例患者治疗过程中，有以下几点体会：
1. 弥漫性肝转移、肝功能失代偿的内脏危象患者，一线治疗可选用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗
晚期乳腺癌发生内脏转移的比例教高。据文献报道，在转移性乳腺癌中，单纯内脏转移的比例约为21.9%。肝脏是晚期乳腺癌最常见的转移部位，HR+/HER2-患者中肝转移占25%以上，其预后相较于其他部位转移更差。对于HR+/HER2-乳腺癌合并内脏危象患者的一线治疗选择主要有两种：一是靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二是化疗。在POLAMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%，PALOMA-2肝转移的亚组人群的中位PFS为13.7个月，降低疾病进展风险38%，而起效时间是3个月或者更早。另外，在2021 CSCO BC指南中对HR+/HER2-晚期乳腺癌明确指出内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期不亚于化疗，因此即使对于一些肿瘤负荷较大的乳腺癌患者，内分泌联合靶向治疗也可作为治疗选择。
在Young-PEARL研究中，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，相比化疗同样可显著延长PFS（20.1个月 vs 14.4个月，HR=0.659，95% CI：0.437-0.994）。
结合本例患者，患者为弥漫性肝转移，同时实验室检查出现肝功能失代偿，需要快速有效的治疗以控制疾病进展，但患者肝功能受损，耐受性差，化疗会进一步加重患者的肝功能负担，而根据PALOMA-2研究和Young-PEARL研究结果，一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的不良反应更低，有效率不劣于化疗，对内脏转移，尤其是肝转移的患者，同样可以取得良好的PFS。综上，为患者一线选择哌柏西利联合内分泌治疗，疗效达到PR。
2. 继发性耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可使OS获益
继发性耐药主要包括辅助他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（至少2年以上）内分泌治疗期间或结束1年内复发的转移性乳腺癌患者。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，在PALOMA-2研究中无论是总人群还是新发转移、内分泌敏感及继发耐药患者均观察到靶向CDK4/6抑制剂的一致性获益，其中既往内分泌治疗TFI≤12个月的患者，使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可降低疾病进展风险42%，与单纯内分泌治疗相比具有显著差异。另外，在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群在继发耐药的人群中OS延长10个月（39.7个月 vs 29.7个月，HR=0.72，95%CI 0.551-0.942），降低死亡风险28%，中位OS 达到统计学差异。因此，对于继发性耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗不仅可以取得PFS获益，还可延长OS。结合本例患者，辅助内分泌治疗41个月后出现疾病进展，属于继发性内分泌耐药。由于晚期患者无法治愈，因此其主要治疗目标是延长生存时间和改善生活质量，而对继发性耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗不仅可以延长患者的总生存，相比化疗其不良反应发生率也更低，因此对于继发性耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌应该首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
3. 除中性粒细胞减少常见外，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利无其他不良反应，安全可管理
正如前面所述，晚期乳腺癌患者的治疗不仅要注重生存时间的延长，还要特别关注生活质量的改善，尤其是对于肿瘤负荷大、体能状况差无法耐受化疗的患者，既往研究证实靶向联合内分泌治疗的疾病控制率和无进展生存期不亚于化疗，而不良反应方面更是低于化疗。根据PALOMA系列研究的安全性合并分析发现哌柏西利除了中性粒细胞减少常见，无其他相关不良反应，患者用药过程中一般情况良好，只需定期血常规监测即可。同时，哌柏西利的停药率低，随访中监测指标少，患者依从性良好。在2020 ASCO公布的MADELINE真实世界研究评估靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利对于患者生活质量的影响，其进一步证实了随着用药时间的延长，患者发生中性粒细胞减少的风险逐步降低，与中性粒细胞未减少的患者相比，中性粒细胞减少的患者疲劳和疼痛症状并未增加，且生活质量并未降低。结合本例患者，由于患者治疗前弥漫性肝转移，肝功能储备差、耐受性差，因此治疗期间反复出现白细胞、血小板转移，但通过剂量调整，骨髓抑制情况好转，且并未影响患者的临床获益，疗效达PR，PFS超过16个月。
从本例患者的诊疗过程中，我们可以发现对于弥漫性肝转移伴有肝功能失代偿的内脏危象患者，除了化疗以外，选择靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，患者同样可以显著获益。另外，对于继发性内分泌耐药的患者，使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可取得OS获益，且不良反应安全可控，是这类型患者的优选治疗方案。因此，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗应优选靶向CDK4/6抑制剂。
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