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Ph+白血病患者达沙替尼治疗相关胸腔积液的发生率、结局和危险因素

2021年05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床实践中，达沙替尼治疗后的胸腔积液备受患者和医生关注。既往报道过达沙替尼治疗相关胸腔积液的危险因素，包括高龄、疾病进展期、心脏病、既往高血压病史、高胆固醇血症、自身免疫性疾病、皮疹、药物剂量和用药方案以及存在淋巴细胞增多。血中药物谷水平、药物暴露、治疗持续时间和治疗反应深度也可能与胸腔积液发生相关，但尚未得到证实。这项研究对达沙替尼治疗患者进行了分析，结果发现达沙替尼治疗发生胸腔积液的患者对治疗的反应与未发生胸腔积液的患者相似，通过减少药物剂量管理胸腔积液不会对治疗结果产生负面影响，高龄和治疗时长是预测胸腔积液发生的危险因素。

Take Home Message

1.高龄和治疗时长是预测达沙替尼相关胸腔积液发生的危险因素

2.通过药物减量管理达沙替尼相关胸腔积液不会影响达沙替尼治疗疗效

3.发生胸腔积液的患者对达沙替尼的治疗反应与未发生胸腔积液的患者相似

4.达沙替尼相关胸腔积液的发生机制不清

研究背景

达沙替尼（Dasatinib）是二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准100mg每日一次（QD）一线治疗慢性粒细胞白血病（CML-CP）以及对既往治疗耐药或不耐受的CML-CP，140mg QD治疗既往治疗耐药性或不耐受的加速期或急变期CML（CML-AP/BP）或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。

虽然TKIs治疗CML均可发生液体潴留，但达沙替尼更多发生具有渗出液特征的胸腔积液，其确切机制仍有待阐明，但根据淋巴细胞增多、淋巴细胞为主的渗出和乳糜累积等表现，提示免疫机制可能与胸腔积液的发生相关，另外也可能与抑制血小板衍生的生长因子受体β或SRC家族激酶相关。

研究方法

评估二项III期达沙替尼研究（DASISION研究和034/剂量-优化研究）中胸腔积液的发生率、风险因素以及与结果的关系。并对11项研究中的CML和Ph+ALL患者（包括DASISION和034 /剂量-优化研究）进行了评估。

研究结果

这是对达沙替尼治疗相关胸腔积液的最大规模评估（N=2712）。DASISION研究中患者每年有6%-9%的风险出现胸腔积液，034/剂量-优化研究中患者每年有5%-15%的风险出现胸腔积液。分别经过至少5年和7年的随访，DASISION研究和034/剂量-优化研究中分别有28%和33%的患者发生了药物相关胸腔积液（表1）。多因素分析发现，发生胸腔积液的重要危险因素是年龄（表2）。发生胸腔积液的患者和未发生胸腔积液的患者对达沙替尼的总体反应、无进展生存和总生存相似（表3）。

表1. DASISION和034/剂量-优化研究中达沙替尼治疗的CML-CP患者胸腔积液事件汇总

表2 DASISION和034/剂量-优化研究中发生胸腔积液的达沙替尼治疗的CML-CP患者的年龄

表3 DASISION和034/剂量-优化研究中发生胸腔积液的达沙替尼治疗的CML-CP患者的疗效

讨论

达沙替尼治疗过程中的任何时候都可能出现胸腔积液，严重程度一般为轻到中度。1级胸腔积液通常无症状，然而，不能确定1级胸腔积液是否会随时间而进展。未发生胸腔积液的患者经长期达沙替尼治疗后仍存在发生胸腔积液的风险。

多数以BCR-ABL1为靶点的TKIs都有液体潴留事件发生，因此人们倾向于将胸腔积液的发生归因于液体过载效应。然而，免疫介导机制更可能与达沙替尼胸腔积液相关，因为达沙替尼胸腔积液中淋巴细胞计数较高（主要是自然杀伤细胞）并有乳糜积累。DASISION研究中，有淋巴细胞增多的患者发生胸腔积液的频率略高于无淋巴细胞增多的患者（淋巴细胞增多患者33%，无淋巴细胞增多的患者26%），但这一差异并无统计学意义。这项研究发现治疗期间患者可发生淋巴细胞增多，这似乎提示淋巴细胞增多是胸腔积液的危险因素，因为它发生在胸腔积液之前。

通过多变量分析，这项研究确定了种族、性别、地区、干扰素暴露、3个月时BCR-ABL1水平、淋巴细胞增多、结肠炎、自身免疫性疾病史、肺部疾病史、皮疹史、基线吸烟史、12个月时的MMR、平均每日剂量、治疗线数、基线Euro风险评分、既往TKI治疗持续时间与胸腔积液风险增加无关。既往描述的其他胸腔积液危险因素还包括进展期疾病、心脏病和高胆固醇血症。在达沙替尼暴露时间未校正情况下，很难分析胸腔积液发生率和分子反应深度之间的关联。考虑到多数获得深度分子反应的患者通常使用达沙替尼治疗的时间更长，因此预计发生胸腔积液的风险更大。为了解决这一问题，这项研究将12个月的MMR作为潜在的危险因素进行评估，但没有观察到有关联。这项研究还发现，因既往伊马替尼不耐受而进行达沙替尼二线治疗的患者发生胸腔积液的风险较达沙替尼一线治疗的患者增高，但在伊马替尼耐药患者中没有发现此种相关性。最后，尽管任何年龄的成年患者都可能发生胸腔积液，但这项研究确定高龄是发生胸腔积液的唯一显著危险因素，特别是对于那些接受100mg/天达沙替尼治疗的患者。

达沙替尼的剂量作为胸腔积液的潜在危险因素，值得特别关注。Wang等注意到，胸腔积液与药物谷浓度相关，提示达沙替尼药代动力学可能在胸腔积液的发生中具有作用。这项研究未发现达沙替尼100mg QD治疗患者中，剂量是发生胸腔积液的危险因素，但疾病进展期患者达沙替尼剂量可达每日240mg，因此剂量仍可能与3/4级胸腔积液增加相关。034/剂量-优化研究中，与其他剂量组相比，达沙替尼100 mg QD组患者出现胸腔积液（任何级别）的比例更低。一项回顾性研究中纳入的患者与这项研究类似，该研究中根据患者发生达沙替尼治疗毒性的情况，予以达沙替尼降低剂量治疗，结果显示间断治疗可显著减少胸腔积液的发生。DASISION研究的进一步分析显示，因不良事件（包括胸腔积液）减少达沙替尼剂量并不影响疗效，提示对胸腔积液高风险人群可给予较低剂量达沙替尼治疗。此外，这项研究发现MMR和MR4.5与胸腔积液发生的较高风险相关，这可能与未达MMR的患者较早停用达沙替尼有关。这支持了一种假设，即胸腔积液可能是长程治疗的一个标志：因为达沙替尼治疗效果良好而持续治疗较长时间，所以患者更可能发生胸腔积液。因此有必要进一步研究治疗时间与发生胸腔积液之间的关系。

使用达沙替尼治疗期间发生胸腔积液患者的分子缓解数据有限，但这项研究表明，使用达沙替尼期间发生胸腔积液的患者对治疗的反应与未发生胸腔积液的患者相似。一项回顾性研究调查了意大利21个血液病中心CML患者达沙替尼治疗相关的胸腔积液，结果显示首次发生积液时，MMR患者占28.6%，MR患者占37.8%。

总之，胸腔积液是达沙替尼治疗的不良事件，通过减少药物剂量治疗管理胸腔积液并不会对治疗产生负面影响。高龄和治疗时长是预测胸腔积液发生的危险因素。

参考文献

Hughes TP, Laneuville P, Rousselot P, et al. Incidence, outcomes, and risk factors of pleural effusion in patients receiving dasatinib therapy for Philadelphia chromosome-positive leukemia. Haematologica. 2019;104（1）:93-101. doi:10.3324/haematol.2018.188987

责任编辑：Amiee
排版编辑：Joanna