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【JCO】关于停用TKI后的妊娠问题，你得知道这些

2018年04月28日

编译：王强

来源：肿瘤资讯

随着酪氨酸激酶抑制剂的出现，慢性粒细胞白血病逐渐成为一种可治愈的疾病。在这种情况下，如何平衡病情控制与生活质量和患者及家庭的生育要求成为临床医生及患者本身的一大热点话题。

近5年来，对慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的研究已从酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）研发转为可以安全停药患者的筛选。然而，CML患者中有相当一部分年龄不超过50岁，因此临床治疗时必须关注其计划生育相关考虑。对于男性而言，TKI对生育似乎影响不大；但对妊娠期女性而言，TKI会导致死胎、流产、胎儿畸形的几率增加，因此强烈建议接受TKI治疗的女性要避免妊娠。

最近有研究表明，对于达到完全分子学反应（complete molecular remission，也称为MR4.5）的患者，约40%可安全停药且无复发，因此这部分患者能否正常妊娠成为一个值得关注的问题。基于此，纪念斯隆凯特琳癌症中心Berman等在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）官方期刊Journal of clinical oncology发表了相关综述，【肿瘤资讯】编译介绍如下。

TKI的最佳疗效及停药

目前用于治疗CML慢性期的五种口服TKI中，仅有2001年获批的第一代TKI伊马替尼（imatinib）、2007年获批的第二代TKI达沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）可用于一线治疗。2013年获批的第三代TKI伯舒替尼（bosutinib）和帕纳替尼（ponatinib）仅被批准用于前述药物无效或耐受的情况。

目前，全世界广泛应用的疗效评估方案为外周血定量聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）。对于慢性期CML患者而言，治疗目的是使PCR数值降低3个及以上数量级，即达到主要分子学反应（major molecular response，MMR），与无进展生存有关。少数患者可达常规PCR检测不出的水平，这种情况定义为PCR数值降低了4.5个及以上的数量级，即前述的MR^4.5达到完全分子学反应。各种TKI药物疗效的平台期略有差异，一般一线所用的三种药物会在3-4年时出现平台期（详见表1），但远期疗效可超过6年。

表1 一线TKI疗效中MMR及MR4.5比例随时间变化的情况

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关于停药的大规模试验均为达MR^4.5且持续一段时间（一般最低1年以上）方可停止TKI。停药至出现PCR阳性病变之间的时间间隔称之为无治疗缓解期。伊马替尼相关试验表明，达MR^4.5一年半至两年停药则48-61%的患者会在4-9个月出现进展（指不满足MR^4.5），但重新应用伊马替尼仍有效，不会进展为加速期或双相期。达沙替尼、尼洛替尼的研究结果类似。

TKI对精子生成的影响

研究表明，伊马替尼对小鼠的精子有不利影响，比如延迟生殖干细胞池的形成、减少精子数量、诱导生殖细胞凋亡等，部分影响会随着时间延长而恢复正常，如精子数量。人体研究表明，伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼对相关激素水平、精子数量、活力、形态等均有显著改变，但未见对男性生殖能力产生影响。曾有1例伊马替尼治疗嗜酸性粒细胞增多症的17岁男孩出现无精子症的报道。

TKI对卵巢功能及卵母细胞的影响

目前TKI对卵巢功能影响的试验数据有限，且结果不一。伊马替尼对人类卵子形成的直接影响仅限于个案报道，一般为血清雌激素水平降低、卵母细胞数量减少，但停药后可以恢复。虽有1例停经的报道，但不能排除一过性原发卵巢功能不足这一可能。

TKI对人类胚胎的影响

药物对胚胎及胎儿发育的影响取决于用药时的孕龄。胚胎前期（受精及其后的17天）细胞快速分裂，此时接触药物可导致流产。妊娠3-10周时接触药物则可导致出生缺陷。有报道表明，TKI与出生缺陷有关，但尚未明确畸形的类型。

伊马替尼相关报道较多，如婴儿先天性异常（如颅缝早闭、肺部发育不良伴脐膨出、重复肾等）和死产等，但是否与伊马替尼有关尚不清楚，需进一步研究。在孕期服用达沙替尼的报道中，46例女性有8例（17%）出现自然流产，其中2例胎儿异常；18例选择性流产女性中，3例胎儿异常；正常妊娠者15例（33%），但这些患者中有12例（26%）自第2个三月期开始停药，1例（2%）为一直服药。

除TKI与出生缺陷相关的报道外，也有报道表明TKI与早期妊娠终止有关，且这一相关性随年龄增加而增加。

由表1可知，相比第一代TKI，第二代TKI早期达MMR及MR^4.5的患者比例更高，加之女性35岁以后生育能力下降，因此对于育龄期女性而言，TKI治疗首选达沙替尼或尼洛替尼，但需治疗长达5年才达MR^4.5，并且还需停药观察1年，因此很多患者会选择体外受精（in vitro fertilization，IVF）。基于母体化合物及其代谢产物的半衰期，在尝试卵巢刺激之前至少2周停止伊马替尼似乎是合理的。这一时间间隔也适用于尼洛替尼和达沙替尼，因为这些药物相应化合物及代谢产物的半衰期更短。

CML患者妊娠期间的治疗

CML患者妊娠期治疗方案主要有白细胞分离术及IFN-α。白细胞分离术仅有个例报道。IFN-α有自然流产的报道，早产比例在预期范围内，未见死产或胎儿异常报道。羟基脲存在致畸风险，因此并不安全。

结语

本文强调了CML患者与医务工作者之间相互交流的必要性，也强调了对于有妊娠需求或意愿的女性患者，应平衡好生育需求、胎儿健康、疾病控制之间的关系，更要理解何时停止治疗、何时开始治疗以及妊娠期若需要治疗应采取什么方案，但这些问题目前尚未达成一致共识。

参考文献

Berman E,Druker BJ.Chronic Myelogenous Leukemia: Pregnancy in the Era of Stopping Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2018,36(12):1250-1256.DOI:10.1200/JCO.2017.77.2574

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

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