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秘营昌教授：PH样和PH阳性急性淋巴细胞白血病的治疗与靶向药物治疗进展

2018年01月13日

距2017ASH会议结束已1个月，然而血液科医师的学习热情依然高涨，为更好地向大家传递血液系统疾病诊疗的最新进展，辉瑞携手中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组，邀请血液学领域的顶尖教授共同打造“ASH最新进展”系列主题会议，2018年1月7第一站在北京启幕，会议期间肿瘤资讯邀请到中国医学科学院血液学研究所秘营昌教授为血液同行介绍Ph样和Ph阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)的区别、Ph阳性急性淋巴细胞白血病TKI药物的选择以及急性淋巴细胞白血病新型靶向药物的发展。

秘营昌

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
白血病诊疗中心
卫生部抗肿瘤药物合理用药专家组成员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会天津分会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《实用内科杂志》等杂志编委
主要从事白血病的临床和基础研究

Ph样和Ph阳性急性淋巴细胞白血病的区别

秘营昌教授：Ph样和Ph阳性急性淋巴细胞白血病是两个不同的ALL亚型。Ph阳性急淋我们认识已久，遗传学特征是Ph染色体(和/或BCR-ABL融合基因)阳性，成人的发病率较高，约20%-30%， 50岁以上人群甚至可达到40%-50%。该病的治疗理念同慢性粒细胞白血病分子靶向治疗，采用酪氨酸激酶抑制剂联合化疗的治疗方案。该病属于绝对高危组，很长时间内都是以异基因干细胞移植作为最终治疗手段。

Ph阳性急淋的治疗

近几年发现，靶向治疗联合化疗的治疗手段，疗效明显改善，部分患者可以获得与异基因干细胞移植治疗相似的疗效；治疗中强调酪氨酸激酶抑制剂的早期应用。医生可根据患者的治疗反应，尤其是根据微小残留病检测结果决定患者的最终治疗手段——哪些患者需要进行异基因干细胞移植治疗，哪些患者适合靶向治疗联合化疗治疗，哪些患者可以进行自体干细胞移植(早期融合基因转阴的患者通过自体干细胞移植也可取得很好的疗效)。

Ph样急淋的治疗

Ph样急淋最早于2009年从儿童急淋中发现，其基因表达谱与Ph阳性急淋很相似，涉及ABL1、JAK2、PDGFRB、CRLF2和EPOR的重排等异常, 发生率10-30%不等，也属于高危疾病。2014年后研究逐渐发现，Ph样急淋其实是一群疾病，可形成多种融合基因（现已发现30余种融合基因），累及不同的信号通路，但主要受影响的通路是ABL和JAK2通路。临床愈后虽属高危，但因累及的信号通路、形成的融合基因不同，和Ph阳性急淋有很大区别，目前缺乏统一的治疗模式，适合应用的靶向药物有多种，疗效也不像Ph阳性ALL那样确定。另外，Ph样ALL微小残留病的监测也没有Ph阳性ALL成熟。

Ph样ALL联合靶向治疗也是2017年美国ASH年会的热点。总体而言，治疗手段仍相对缺乏。少数患者采用结合融合基因的靶向治疗方式，但因病例数少尚无法确切评估疗效。目前Ph样ALL的治疗按照高危组ALL处理，早期治疗效果好的患者能否选择靶向治疗联合化疗或自体干细胞移植的治疗方案，尚不清楚；最终治疗手段还是以异基因干细胞移植治疗为主。随着研究越来越深入，可能与Ph阳性ALL一样，可根据治疗反应选择不同的治疗模式，但目前只能按高危组行异基因干细胞移植。

Ph阳性急性淋巴细胞白血病TKI药物的选择

秘营昌教授：Ph阳性ALL一直参照慢性粒细胞白血病的靶向治疗理念，一代TKI伊马替尼(Imatinib)的应用已经很成熟，国际上已经上市的二代TKI药物，在Ph阳性ALL中使用较多的是达沙替尼(Dasatinib)。尼罗替尼(Nilotinib)目前没有一线治疗Ph阳性急淋的适应症，但也有一些研究采用尼洛替尼进行治疗;伯舒替尼(Bosutinib)的治疗研究相对比较少。

从国际随机前瞻对照研究结果看，无论是从缓解率还是生存率来看，化疗联合一代TKI伊马替尼和化疗联合二代TKI治疗的最终结果并无显著差异，甚至早期分子学反应，一代和二代TKI联合化疗的结果也相似。现在唯一有区别的是三代TKI普纳替尼(ponatinib)，MD Anderson肿瘤中心的研究中比较了普纳替尼+HyperCVAD和达沙替尼+HyperCVAD，结果显示1年、2年的无时间生存和总生存普纳替尼组优于达沙替尼组。

2017年美国ASH年会上有一篇来自俄罗斯的报道，同样采用化疗联合伊马替尼治疗Ph阳性ALL，并根据诱导治疗结果调整治疗方案，结果显示：诱导治疗分子学反应不佳的患者，改用达沙替尼治疗能改善远期愈后。从这个角度讲，在某些病例里二代TKI可能比一代TKI有优势，但不同TKI的毒副反应不一样，所以要根据患者的情况来选择。

急性淋巴细胞白血病的新型靶向药物

秘营昌教授：近几年一直在谈靶向治疗，血液疾病里使用靶向治疗比较多的疾病有淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。急性淋巴细胞白血病靶向药物的高峰期是在2016 ASH年会，2017年靶向药物报道较多的是急性髓系白血病。2017 ASH会议上靶向治疗主要集中在Ph样ALL上，但因病例数不足，现在还没有形成确切的靶向治疗概念。

2017ASH年会上关于成人ALL的治疗主要强调了以下几点内容：

第一、成人急淋治疗要向儿童急淋治疗学习；

第二、发现新的生物学特征的疾病亚群(如Ph样ALL)，采用相应的靶向治疗；

第三、成人急淋的靶向治疗强调的是免疫靶向治疗，包括现在应用较多的单克隆抗体，其中比较成熟的有CD19/CD3双特异抗体、CD22抗体、CD20抗体，CD19/CD3双特异抗体相对比较新，在急淋治疗上也取得较好成绩。此外，CAR-T细胞在急性淋巴细胞白血病中也有较多应用，取得了令人瞩目的结果。

总体而言，急淋治疗中新的分子靶向药物仍很欠缺。

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