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刘晓晴教授：肺癌精准治疗之路不断拓宽，普拉替尼快速获批利好中国RET融合阳性晚期NSCLC患者

2021年05月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗取得了飞速进展，靶向药物的陆续上市不停变换着治疗格局，也使罕见突变靶点越发受到临床关注。2021年3月24日，普拉替尼在中国获批上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者，成为中国首个可及的RET-TKI。RET融合阳性NSCLC具有哪些特点？普拉替尼的获批基于怎样的临床证据？为临床实践带来怎样的改变？【肿瘤资讯】采访到解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授，悉数解读上述热点问题。

刘晓晴教授

主任医师，博士生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中央军委保健专家

NSCLC精准治疗之路不断拓宽，RET融合值得关注

刘晓晴教授采访Q1

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刘晓晴教授：2004年，NSCLC领域的第一个分子靶向药物吉非替尼上市，当初上市的适应证是晚期NSCLC二、三线治疗，直到2008年的IPASS研究才让我们了解到肺癌中有一些特定的基因突变与靶向药物的疗效是密切相关的。可以说，IPASS研究真正开启了NSCLC的分子靶向精准治疗之路，此后，精准医学的理念在NSCLC或其他肿瘤领域也更加深入。继EGFR基因突变之后，ALK、ROS1、RET、HER2、c-MET等肺癌靶点相继被发现，NSCLC因此可以分为不同的分子分型，60%~70%的NSCLC具有不同的分子分型。NSCLC中，RET基因融合的总体发生率不是特别高，全球数据显示占1%~2%，中国肺癌患者RET融合的发生率为1.4%，属于低频甚至是罕见的驱动基因。发生特点方面，RET融合NSCLC患者主要发生于不吸烟的、更加年轻（≤60岁）的患者中，与其他的致癌驱动基因比如EGFR、ALK共突变的发生率较低，并且在印戒细胞癌中更常见。另外，具有更小体积的肿瘤（≤3cm）、更早出现淋巴结转移、低分化、乳突状或者鳞屑状肿瘤形态的患者发生RET融合的发生率可能会更高。NSCLC中最常见的RET融合伴侣是KIF5B或CCDC6，这两种类型的发生率更高。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及我国的2020版CSCO指南推荐对晚期NSCLC患者进行RET检测（Ⅱ级推荐），主要用于指导用药和参与一些相关的临床试验。虽然有相应检测的推荐，但是过去国内外其实并没有针对RET变异的分子靶向治疗药物，很多患者可能还是进行了常规的化疗或者免疫治疗，一部分患者可能使用多靶点的分子靶向药物，比如卡博替尼等，还有一部分患者比较幸运参与到RET抑制剂新药的临床试验中。但是无论使用化疗、化疗联合免疫或者多靶点的多重激酶抑制剂（MKI），患者的总体疗效都不是非常满意。以既往临床应用的、以卡博替尼为代表的MKI为例，它对RET靶点有一定的抑制作用，但是由于脱靶效应，高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率较高。对于RET融合阳性晚期NSCLC而言，临床治疗仍存在很大的需求。2021年3月24日，国内第一个RET抑制剂——普拉替尼在中国上市，为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者带来良好的治疗和延长生存的可能性。

ARROW研究中国人群数据优异，普拉替尼中国与美国获批仅间隔不到7个月，快速获批利好中国患者

刘晓晴教授采访Q2

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刘晓晴教授：基于ARROW研究，普拉替尼在2020年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于RET融合阳性晚期NSCLC的治疗，并在今年3月24日在中国获批。我认为，普拉替尼美国FDA获批到中国获批之间相隔不到7个月的时间，速度相当之快可谓创造了一个奇迹，这也确实得益于中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）目前的整体政策，以及中国人群参与ARROW研究的数据。

ARROW研究是一项全球多中心的注册临床研究，在2020年世界肺癌大会（WCLC）上进行了中国人群亚组分析结果的口头报告。中国人群的数据与之前的全球人群数据的结论基本一致，普拉替尼在铂类化疗经治的RET融合阳性晚期NSCLC患者中也表现出深度的缓解以及持久的抗肿瘤活性，而且安全性表现非常好。入组的中国人群中绝大部分患者接受了多线治疗，约一半患者（49%）既往接受了≥3线的系统治疗，而且1/3（32%）的患者接受了≥3线的化疗。既往这些多重治疗的患者总体生存非常差，但在ARROW研究中，普拉替尼对这些患者的疗效仍然表现良好。32例可评估的患者中，接受普拉替尼治疗的客观缓解率（ORR）仍然可达56%，疾病控制率（DCR）为97%。从首次给药起持续≥4个月的完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD）的患者比例（临床获益率）可达81%，疗效非常优异。普拉替尼可以快速、持久缓解。数据截止时，89%的缓解患者目前仍在接受普拉替尼，仍在缓解过程中。所有患者的肿瘤都观察到了不同程度的缩小。接受普拉替尼后的中位起效时间是1.9个月，目前中位持续缓解时间（DoR）还没有达到，6个月DoR率达到83%。

普拉替尼治疗不仅具有较高的ORR和DCR，能够快速缓解，安全性也非常良好。药物治疗相关的不良事件（TRAE）大部分为1~2级，最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少，占24%，另外还有22%的患者出现贫血，11%的患者出现高血压。因为AE而停止治疗的患者占10.8%，但都不是因为普拉替尼治疗相关的AE。因此，虽然普拉替尼总体安全性较好，但是在药物上市后，对于常见的尤其是≥3级的TRAE，我们还是应该给予足够的重视。

普拉替尼此次获批的临床意义和未来的探索方向

刘晓晴教授采访Q3

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刘晓晴教授：近几年，精准医学的发展速度越来越快，在此基础上，晚期NSCLC的治疗格局也越来越清晰。目前，EGFR、ALK和ROS1这三个靶点已经有相应的靶向药物获批，针对RET靶点，中国第一个特异性RET抑制剂普拉替尼此次获批填补了中国NSCLC精准靶向治疗的空白，也使RET靶点成为中国第四个真正拥有获批药物的靶点。

其次，我认为普拉替尼的上市为RET融合阳性NSCLC的治疗提供了一个更加优选的方案，将会进一步促进临床对精准治疗尤其是检测的重要性的认识。药物可及的情况下，检测就会显得更加迫切和重要。所以在一定程度上，RET检测的开展会随着普拉替尼的上市有进一步的推动。

第三，基于ARROW研究，我们对普拉替尼治疗全球人群和中国人群的总体疗效有了一定的认识，随着普拉替尼的上市，在中国人群中针对RET相关通路的后续研究也会进一步开展。普拉替尼会像既往EGFR、ALK、ROS1靶点药物上市后那样，针对相应的靶点不仅应用到相应的靶向治疗，也会在临床实践中开展更多的探索性研究，比如普拉替尼与其他药物的联合治疗、普拉替尼的耐药问题等等。另外，目前普拉替尼获批的是铂类化疗失败的RET融合阳性晚期NSCLC的后线治疗，对于初治患者，普拉替尼已经开展了一线治疗的AcceleRET Lung临床研究。该研究是一项全球开放标签的随机Ⅲ期临床研究，对比普拉替尼和研究者选择的铂类为基础的化疗±免疫治疗一线治疗RET融合阳性NSCLC，主要考察疗效和安全性。该研究计划在26个国家招募250例患者，非常幸运中国参与到了其中，希望这项研究能够尽快入组患者、尽快有结果公布。这项大样本的研究结果将进一步验证普拉替尼在一线治疗中是否优于化疗。

除了NSCLC领域中正在进行的一些Ⅲ期临床研究和未来可能开展的探索性研究以外，对于同样也有RET突变和融合的甲状腺患者，普拉替尼在肺癌领域的获批也让这部分甲状腺患者看到了精准治疗的曙光。

对于发生率1%~2%的RET融合阳性NSCLC患者而言，普拉替尼在中国上市是一件非常利好的事情，如何真正让药物更接地气，让更多患者能够应用，也是作为一个临床医生必须要提及的事情。希望普拉替尼上市后能够尽快让患者拥有更好的药物可及性，尽快进入医院或药房，适当考虑到中国人群经济水平的问题而降低价格，同时尽早进入医保，从而真正能够惠及患者。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa