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【NPJ Breast Cancer】AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗PTEN突变ER阳性乳腺癌初现活性

2021年04月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

5%~10%的ER+转移性乳腺癌（MBC）患者携带抑癌基因PTEN突变。PTEN功能丢失导致肿瘤具有高度侵袭性且对标准治疗难治，亟需新型治疗。近日，一项Ⅰ期扩展研究评估了AKT抑制剂Capivasertib+氟维司群治疗PTEN突变ER+MBC患者，结果发表在nature partner journals (NPJ) Breast Cancer上。

研究背景

PTEN是一个PI3K/AKT/PTEN通路的负性调节因子，其功能丢失导致通路活化而驱动肿瘤生长。PTEN突变乳腺癌预后不良，对内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和PI3Kα抑制剂耐药，因此临床亟需有效的治疗策略。Capivasertib是一个口服的强力选择性泛AKT激酶抑制剂。当前Ⅰ期研究评估了Capivasertib联合氟维司群治疗PTEN突变ER+MBC患者的安全性和初步抗肿瘤活性。

研究方法

入组PTEN突变ER+MBC患者接受Capivasertib+氟维司群治疗，使用标准方法评估安全性，耐受性和初步抗肿瘤活性。收集血浆和肿瘤组织进行二代测序（NGS）和免疫组化（IHC）分析PTEN和其他基因表达。

研究结果

基线特征

31名PTEN突变ER+MBC患者接受Capivasertib+氟维司群治疗（12名未接受过氟维司群治疗，19名接受过氟维司群治疗）。90%患者具有内脏转移，中位接受过7线治疗。未接受过氟维司群治疗的患者中，既往接受化疗线数更多，内分泌治疗更少，内脏受累发生率和PR阴性患者稍多，接受过氟维司群治疗的患者接受过mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂治疗的比例更高。

疗效数据

30例可评估疗效的患者中，17例（57%）靶病灶缩小，未接受过氟维司群治疗的患者客观反应率（ORR）8%，接受过氟维司群治疗患者的ORR为21%。24周临床获益率（CBR24）分别是17%和42%，中位反应持续时间（DOR）分别是169天和210天（图1）。所有患者（n=31）的中位无进展生存期（PFS）是2.7个月，其中未接受过和接受过氟维司群治疗患者的中位PFS分别是2.6个月和4.1个月。

图1.png

图1 最佳RECIST反应

不良事件

中位治疗持续时间103天。所有患者都有不良事件（AE）发生，最常见的是腹泻（68%）和恶心（45%）。≥3级AE发生率55%，最常见的是斑丘疹（10%），头痛和腹泻（都是7%）。严重AE（SAE）发生率36%，其中10%被认为和Capivasertib相关。减量和停药分别由腹泻（3%）和超敏反应（3%）引起。没有治疗相关死亡发生。

分子标志物分析

31例患者通过肿瘤组织（n=29）或循环肿瘤DNA（ctDNA，n=2）检测到PTEN异常。大多PTEN异常导致终止密码子提前出现（21例，68%），3例（10%）检测到错义突变，7例（23%）检测到PTEN基因缺失。PTEN异常类型和临床反应没有明显相关性。中心NGS在93%样本中检测到PTEN异常，中心IHC在21/25例（84%）中发现PTEN蛋白完全丢失，其他4例出现不同程度表达。

2例IHC检测PTEN阳性病例使用NGS检测发现C124S PTEN突变，这是一种PTEN的显性抑制，其中1例患者治疗后达到完全缓解（CR）。NGS对基线ctDNA样本行更广泛的基因检测，发现9/28例（32%）具有PIK3CA共突变。3/4例部分缓解（PR）的患者具有PIK3CA共突变，但是PIK3CA共突变和PFS的相关性未达到统计学显著性。经过氟维司群治疗患者的ESR1共突变发生率更高（72% vs 10%）。而未接受过氟维司群治疗的患者中TP53共突变更常见（40% vs 28%）。对比PTEN突变等位基因比例（MAFs）和中位共突变MAFs，表明几乎所有患者的PTEN等于或高于中位MAF，表明PTEN是这些患者的主要驱动突变（图2）。

图2.png

图2 入组患者的基因特征

研究意义

PTEN突变肿瘤通常对标准治疗耐药。这项Ⅰ期扩展研究显示Capivasertib联合氟维司群安全性可接受，并在接受过多线治疗（中位7线）的患者中显示出抗肿瘤活性，包括接受过氟维司群治疗的患者。尽管在接受过氟维司群治疗的患者中疗效似乎更好，这些患者队列存在表型和基因组差异。未接受过氟维司群治疗的患者可能侵袭性更强。总的说来，在氟维司群经治组，ORR 21%，CBR24 42%的疗效数据较好，而中位PFS仅为2.7个月，表明PTEN是乳腺癌的预后不良因素。

研究中约半数患者之前接受过CDK4/6抑制剂治疗，PTEN失活可能是CDK4/6抑制剂和PI3Kα抑制剂的耐药机制，这种情况下可考虑使用直接AKT抑制剂治疗。

研究存在一些局限性：没有正式对比接受过和未接受过氟维司群治疗患者的疗效，样本量小，未接受过氟维司群治疗的患者疾病侵袭性更强，预后更差。中期分析时，未接受过氟维司群治疗的患者未达到CBR24预设终点而停止招募，导致队列只有12名患者。氟维司群经治组入组缓慢而导致提前终止。

总之，研究显示Capivasertib联合氟维司群治疗多线治疗后的PTEN突变ER+MBC患者具有临床活性。PTEN是这些患者的主要驱动基因突变。Capivasertib联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂经治患者的Ⅲ期研究CAPItello-291正在进行中。根据Ⅰ期研究结果，至少部分肿瘤依赖于AKT和ER进行增殖，因此可以从AKT抑制剂联合治疗中获益。

参考文献

Smyth LM, et al. Selective AKT kinase inhibitor capivasertib in combination with fulvestrant in PTEN-mutant ER-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):44.

责任编辑：Jo
排版编辑：JMG