关键词：MET抑制剂，卡马替尼，奥希替尼，信号传导，CAF，BRAF突变，达拉非尼，曲美替尼，PD-1抑制剂
1. MET抑制剂Capmatinib可通过抑制非小细胞肺癌中的MET/Akt/snail信号转导和减少癌症相关成纤维细胞的生成克服奥希替尼的耐药性[1]
MET inhibitor, capmatinib overcomes osimertinib resistance via suppression of MET/Akt/snail signaling in non-small cell lung cancer and decreased generation of cancer-associated fibroblasts.
Zhu K., et al.（通讯作者：Liang P.）
Aging
IF=5.515
最初能对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生反应的非小细胞肺癌（NSCLC）患者最终会因为EGFR突变的积聚以及其他较少研究的机制[例如肿瘤微环境（TME）的参与]而产生耐药性。
这项研究旨在考察MET抑制剂Capmatinib治疗对奥希替尼耐药的NSCLC和使TME正常化的潜力。首先确定了HCC827和H1975细胞与奥希替尼耐药患者中分离得到的癌症相关成纤维细胞（CAF）共培养时，可显示出对奥希替尼的耐药性增加。此外，研究还表明，CAF在HCC827和H1975细胞中均能促进上皮-间质转化（EMT）和自我更新。随后发现，在CAF培养的HCC827和H1975细胞中，MET、Akt、Snail和IL-1β的表达均显著升高，这些均与细胞存活和炎症反应有关。这些细胞反过来又可以促进正常肺成纤维细胞中的CAF生成。随后观察到Capmatinib的治疗可导致CAF共培养的H1975和HCC827对奥希替尼重新敏感，同时还可降低EMT和自我更新能力。使用siRNA进行的MET沉默实验在更大程度上支持了Capmatinib中观察到的结果。MET沉默的细胞表现出可严重阻碍炎症标志物IL-1β和NF-κB的表达；EMT标志物Snail和波形蛋白的表达亦会减少，而E-钙粘蛋白的表达则有所增加。最后，试验证明在患者来源的异种移植（PDX）模型中，Capmatinib与奥希替尼联用可导致肿瘤抑制作用增加，并显著降低CAF的数量。
综上所述，NSCLC细胞与其TME（CAF）可诱导MET/Akt/Snail信号转导增加，从而导致对奥希替尼耐药。Capmatinib对该通路的抑制可能会绕过EGFR激活突变并通过同时靶向作用于肿瘤细胞和CAF来克服奥希替尼的耐药性。
图1. 来自奥希替尼耐药患者的癌症相关成纤维细胞（CAF）通过HGF/MET信号传导和诱导上皮间质转化（EMT）促进奥希替尼耐药，并将NSCLC细胞转化为对TKI耐药的干细胞样细胞。Capmatinib（MET抑制剂）治疗可抑制CAF介导的绕过EGFR信号通路的MET/Akt活化，并使NSCLC对奥希替尼重新敏感。
点评专家
大连医科大学附属第二医院 胸部肿瘤2科
CSCO免疫治疗专业委员会委员
中国第一届肺癌MDT专家委员会成员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心副主委
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会常务委员
中国民族医药学会肿瘤分会常务理事
CTONG东北肺癌区域联盟成员
辽宁省抗癌协会理事
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会副主委
辽宁省细胞生物学会精准医学与大数据副主委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会委员会常务委员
辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会委员
大连医学会医学工程分会委员
JCO中文版编委
专业方向：胸部肿瘤的个体化综合治疗和靶向免疫治疗。
EGFR是肺癌高发的驱动基因突变，目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已被推荐用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。虽然EGFR-TKI初始应答率很高，但临床上始终无法避免TKI耐药问题。对一代或二代EGFR-TKI耐药患者，约50％可观察到T790M突变。此外，15%~25％的NSCLC由于获得性MET扩增导致EGFR-TKI（包括第三代EGFR-TKI）耐药[2-5]。为了克服MET扩增对EGFR-TKI的抗性，同时抑制EGFR和MET靶点成为一种有希望的治疗方式。Capmatinib（INC280）是一种有效的、选择性的MET抑制剂。从2018年至今，国内外多项研究探索了一代/三代EGFR-TKI联合MET-TKI治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，其中吉非替尼联合Capmatinib是最早开展的研究，用于EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达的NSCLC患者中，展现了非常好的临床前活性。在Ⅰb/Ⅱ期研究中发现Capmatinib联合吉非替尼对EGFR突变、MET GCN≥6的患者的客观缓解率（ORR）为47％，中位无进展生存（mPFS）为5.5个月，展示了良好的安全性和有效性[6]。
三代EGFR-TKI奥希替尼，显示了对吉非替尼和阿法替尼耐药患者的生存获益。遗憾的是，像一代TKI一样，接受奥希替尼治疗的患者对于突变体C797S产生耐药性。奥希替尼的耐药原因目前尚不清楚，但已知的部分原因是，CAF可能导致了这一现象。基于这些发现，Capmatinib-奥希替尼联合治疗方案似乎通过两种主要途径克服了奥希替尼耐药性。克服奥希替尼耐药对改善临床疗效非常重要，而本研究所提到的Capmatinib对于奥希替尼克服耐药的机制发现，似乎展示了未来Capmatinib联合奥希替尼应用的可能性。虽然本研究中描述的序贯治疗方案还没有进一步的临床研究报道，在未来相信一定会有进一步的研究来证实。
2. 抗PD-1免疫治疗对BRAF、HER2、MET突变或RET易位的晚期NSCLC患者的有效性和安全性：GFPC 01-2018[7]
Efficacy and Safety of Anti–PD-1 Immunotherapy in Patients With Advanced NSCLC With BRAF,HER2, or MET Mutations or RET Translocation: GFPC 01-2018.
Guisier F., et al.(通讯作者 Guisier F.)
Journal of Thoracic Oncology
IF=13.357
免疫检查点抑制剂（ICI）对存在分子改变的NSCLC患者的疗效尚不清楚。为了明确在真实世界中ICI对晚期含有BRAF、HER2、MET突变和RET易位NSCLC的疗效而开展了GFPC 01-2018研究。
这项多中心回顾性研究纳入BRAF、HER2、MET突变或RET易位NSCLC患者，并分析了临床特征和结果，包括ICI治疗持续时间、PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。
来自21个中心的107例NSCLC患者的基本信息：平均年龄65.5岁，37%为从不吸烟者，54%为男性，93%为腺癌。其中BRAF突变44例（V600：26例），HER2突变23例，MET突变30例，RET易位9例。70例患者的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）状态已知，34例患者的PD-L1状态≥1%。在使用ICI之前，患者接受的中位治疗线数为1。整个队列的中位缓解时间、PFS和OS分别为15.4个月（95%CI：12.6个月-NR）、4.7个月（95%CI：2.3-7.4）和16.2个月（95%CI：12.0-24.0）。含有BRAF V600、BRAF非V600、HER2、MET和RET基因改变NSCLC的应答率分别为26%、35%、27%、36%和38%。对于PD-L1阴性和PD-L1阳性的患者，PFS分别为3.0个月（95%CI：1.2-NR）和4.3个月（95%CI：2.1-8.5），OS分别为11.7个月（95%CI：4.1-NR）和35.8个月（95%CI：9.0-35.2）。28例（26%）患者报告不良事件，其中分级3级以上有11例（10%）。
在真实世界中ICI对BRAF、HER2、MET突变或RET易位晚期NSCLC患者的疗效似乎与前期报道未经过筛选PD-L1表达情况的NSCLC患者的疗效相似。后期需要对这些有罕见靶点的晚期NSCLC患者进行大规模的前瞻性研究。
图2. BRAF V600和non-V600肺癌患者的PFS数据
点评专家
南京医科大学肿瘤学系副主任
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO转化医学专家委员会常务委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）)成员
中国控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长
晚期NSCLC的诊治已经进入分子分型时代，近20年来众多的靶点及相关靶向药物被发现并应用于临床。目前对于我们所熟知的EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2和RET等驱动基因阳性晚期肺癌患者，多推荐靶向治疗。如达拉非尼联合曲美替尼（D+T）已经被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）推荐为晚期BRAF V600E突变NSCLC的一线治疗。但同时ICI在晚期肺癌患者中的研究及应用也日益增多，对于这些罕见靶点（EGFR/ALK除外）患者的疗效还未有定论。
IMAD2研究（GFPC 01-2018）是在法国肺癌组（GFPC）中心进行的一项多中心回顾性研究。其主要目的是评估ICI对BRAF、HER2或MET突变或RET易位的NSCLC的疗效（ORR、DOR、PFS、OS）及安全性。
在纳入研究的107例患者中，44例（41%）发生BRAF突变（V600：26，非V600：18），30例（34%）发生MET突变，23例（22%）发生HER2突变，9例（11%）发生RET易位，1例（1%）发生MET扩增。该试验中位随访时间为9.2个月，意向治疗人群的mPFS为4.7个月，中位OS为16.2个月，与既往报道的未经过筛选PD-L1表达的NSCLC患者ICI治疗结果相类似。
其中我们观察到26例BRAF V600突变晚期NSCLC患者中，PD-L1表达阳性及高表达（>50%）分别占比42%和38%，但该组患者ICI治疗的ORR仅有26.1%，PFS为5.3个月，远低于既往报道的靶向治疗疗效。
目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南基于BRF113928研究数据[8]优先推荐BRAF抑制剂达拉非尼150mg bid联合MEK抑制剂曲美替尼2mg qd用于晚期BRAF V600E突变NSCLC的一线治疗和后线治疗。在该研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗组ORR为64%，中位PFS高达14.6个月。在接受相同剂量后线治疗的患者中，ORR 63%，PFS 8.6个月。双靶治疗最常见的副作用为发热、消化道反应等，联合使用的副作用与单靶（达拉非尼）类似，且安全性可控。另一项来自法国真实世界的研究[9]，一共入组来自法国14家中心的40例V600E突变的NSCLC患者，其中9例患者一线使用达拉非尼+曲美替尼取得了18.3个月的PFS，31例后线使用患者的PFS也达到16.3个月。
无论ICT研究还是真实世界研究皆提示BRAF V600E突变晚期NSCLC的一线治疗，优先推荐达拉非尼联合曲美替尼（D+T）。对于有罕见靶点突变的晚期NSCLC，如果考虑一线使用免疫治疗，还需要更多的研究数据支持。
3. 卡马替尼治疗MET 14外显子突变或MET扩增的晚期非小细胞肺癌日本患者：GEOMETRY mono-1研究[10]
Capmatinib in Japanese patients with MET exon 14 skipping-mutated or MET-amplified advanced NSCLC: GEOMETRY mono-1 study
Seto T, et al.（通讯作者：Hida T）
Cancer science
IF=4.966
MET 14外显子突变（METΔex14）是导致NSCLC的重要因素之一。卡马替尼是一种高效的选择性口服MET抑制剂，在一项针对METΔex14突变/MET扩增晚期NSCLC患者的全球Ⅱ期研究（GEOMETRY mono-1，NCT02414139）中显示出具有显著疗效和良好的安全性。
此项研究根据MET状态（METΔex14或MET扩增）和治疗线数[一线（1L）或二/三线（2/3L）]对45位日本患者进行预先分层，并报告了分析结果。起始剂量为400mg每天两次，主要研究终点是由独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点是DOR。在METΔex14突变的患者中，在1L治疗组中，1例患者获得了部分缓解（DOR为4.24个月），另1例患者病情稳定。在2/3L组中，ORR为36.4%（95%CI：10.9%-69.2%），中位DOR无法评估，PFS为4.70个月。1例患者（2/3L组）根据独立神经放射科医生的审查显示脑病灶发生部分缓解。
在MET基因拷贝数≥10的MET扩增患者中，1L组的患者ORR为100%（2/2患者），2/3L组的患者ORR为45.5%（5/11患者），DOR分别为8.2和8.3个月。在45例日本患者中，与治疗相关的常见不良事件为血肌酐升高（53.3%），恶心（35.6%）和周围水肿（31.1%）；多数为1/2级不良反应。
总之，卡马替尼在METΔex14/MET扩增的NSCLC日本患者中，疗效显著且耐受性良好，与总人群一致。PMID：33506571
图3. 瀑布图显示METΔex14突变的NSCLC患者根据总体反应（独立审查委员会盲法评估）最佳百分比变化。
图4. 根据独立评审委员会盲法评估METΔex14突变NSCLC患者，2/3L组PFS的Kaplan-Meier曲线。
4. MET 14外显子突变非小细胞肺癌：对全身治疗的反应[11]
MET exon 14 skipping mutation positive non-small cell lung cancer: Response to systemic therapy.
Wong SK, et al.（通讯作者：Ho C）
Lung cancer
IF=4.702
MET 14外显子跳突是一种潜在的靶向性分子改变。此项研究旨在研究哥伦比亚不同地区接受治疗的MET 14外显子跳跃突变的患者，以了解其患病率、生物学特征和治疗的疗效，并明确可以预测对靶向MET治疗的反应或耐药性的生物学特征。
对在2016年1月至2019年9月之间发现MET 14外显子跳跃突变的患者进行了回顾性研究。收集了患者基线特征、全身治疗的疗效和结局的信息。在1934例接受治疗的非鳞状和从不吸烟的鳞状晚期NSCLC患者中，发现41例患者检出MET 14外显子跳跃突变（2.1%）。2%的CBL结合域突变，34%的聚嘧啶链缺失，63%的剪接供体共突变或缺失。最常见的共突变是TP53（22%）。33例患者接受了全身治疗。其中接受克唑替尼（Crizotinib）治疗的19例可评估患者中，研究者评估的疾病控制率为68%，其他可评估患者中接受含铂化疗治疗的10例疾病控制率为80%，10例接受免疫疗患者的疾病控制率为70%。治疗终止的中位时间分别为3.0、2.8和2.4个月。采用任何全身疗治疗的转移性患者的中位OS为15.4个月。在本研究中，分子畸变与克唑替尼、化疗和免疫治疗的应答、停药时间或生存期之间没有明显的相关性。
在北美人群中，MET 14外显子跳跃突变的发生率为2.1%。与其他基因突变不同，患者年龄较大，当前或既往吸烟者更多见。MET 14外显子跳跃突变的患者可以通过克唑替尼、含铂化疗和免疫治疗控制疾病。与TP53共突变是常见的，但在这个队列中，共突变与治疗效果之间的相关性未被确定。PMID：33667719
5. 替雷利珠单抗联合化疗与单独化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗：3期随机临床研究 [12]
Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial.
Wang J, et al.（通讯作者：Yang N）
JAMA oncology
IF=24.799
既往研究表明，替雷利珠单抗联合化疗可改善晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）患者的PFS。本次研究旨在评估替雷利珠单抗联合化疗与单用化疗一线治疗晚期sq-NSCLC患者的疗效和安全性/耐受性。
该研究是开放性标签，随机3期临床试验，于2018年7月至2019年6月在中国的46个中心进行，纳入了经组织学证实为ⅢB/Ⅳ期sq-NSCLC的未经治疗的患者。数据分析截止日期为2019年12月6日；数据提取日期为2020年1月7日。
患者随机（1：1：1）以21天为一个周期静脉接受以下方案：替雷利珠单抗（200mg，第1天）加紫杉醇（175mg/m2，第1天）和卡铂（AUC为5，第1天）（A组）；替雷利珠单抗加白蛋白-紫杉醇（100mg/m2，第1、8和15天）和卡铂（B组）；以及紫杉醇和卡铂（C组）。患者按疾病阶段和肿瘤程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）表达对患者进行分层（<1%对1%~49%对≥50%）。
主要终点是由独立审核委员会（IRC）评估的PFS。次要终点包括OS，研究者评估（INV）的PFS、IRC评估的ORR和IRC评估的DOR，以及不良事件（AE）的发生率和严重程度。
总共有355例sq-NSCLC患者[中位年龄62（34-74）岁；330例男性（91.7%）]接受了治疗。在中位随访8.6个月（95%CI，8.1-9.0个月）后，使用替雷利珠单抗联合化疗（A组为7.6个月；B组为7.6个月）与单独化疗相比（C组为5.5个月），IRC评估的PFS显著改善；危险比分别为0.524（95%CI，0.370-0.742； P<0.001[A vs C]）和0.478（95%CI，0.336-0.679；P<0.001 [B vs C]）。A组（72.5%；8.2个月）和B组（74.8%；8.6个月）与C组（49.6%；4.2个月）相比，IRC评估的ORR更高，IRC评估的DOR更长。在PD-L1表达与IRC评估的PFS或ORR之间未发现关联。分别有15例（12.5%； A组），35例（29.7%； B组）和18例（15.4%； C组）患者报告因不良事件而中止治疗。在每组中，最常见的≥3级AE是中性粒细胞水平降低，这与化疗已知的毒性作用一致；发生了6起导致死亡的与治疗相关的AE。但是，没有死亡完全归因于替雷利珠的 治疗。
在这项3期随机临床试验中，无论PD-L1表达如何，在晚期sq-NSCLC患者的化疗中联合替雷利珠单抗使IRC评估的PFS显著延长，IRC评估的ORR提高，具有良好的安全性/耐受性。试验注册：ClinicalTrials.gov；NCT03594747 PMID：33792623
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