首页 > 文章详情

斯璐教授｜松刹车+踩油门能让T细胞跑起来吗？

2021年04月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一名优秀的老司机都知道松刹车+踩油门就能让车快跑起来。如果把人体的T细胞比喻成一辆汽车，T细胞表面的抑制性受体就相当于刹车，表面的活化性受体就相当于油门，刹车和油门配合好汽车就能跑得快跑得稳。

大家熟知的CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等就属于抑制性受体，作用是抑制T细胞的抗肿瘤活性。CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗、Lag3单抗就是针对这些靶点而开发的。

活化性受体也叫共刺激受体，包括4-1BB、GITR、OX40、ICOS、CD27等，它们的作用是增强T细胞自身的抗肿瘤活性。

PD-1/L1单抗就是松刹车，共刺激受体激动剂就是踩油门，这两者的结合是有高度理论基础的。本次AACR会议报道了INDUCE-1研究（PD-1单抗+ICOS激动剂）在晚期黑色素瘤的数据。

INDUCE-1研究的背景：

该研究是GSK公司研发的一种诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）激动剂GSK3359609单药或者联合帕博利珠单抗在多瘤种中的尝试。2019年ESMO年会上公布了INDUCE-1研究在头颈部鳞癌（HNSCC）亚组的早期数据。

这部分HNSCC患者先前接受过≤5种系统性治疗。单药组均接受过PD-1/L1疗法，GSK3359609治疗剂量为1mg/kg。联合治疗队列患者，接受0.3mg/kg剂量GSK3359609和200mg剂量帕博利珠单抗。

结果显示，联合组的34例可评估患者中，总缓解率（ORR）为24%（n=8，95%CI:11-58.7）；所有应答患者缓解持续时间≥6个月（中位时间未达到；95%CI:4.2个月-NR）；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI:2.4-7.4）。单药在在16例可评估患者中，总缓解率（ORR）为6%（n=1,95%CI:0.2-30.2）。

INDUCE-1研究的初步数据显示免疫检查点抑制剂(ICIs)既往失败或者耐药的黑色素瘤患者有效。

INDUCE-1研究背景：

ICOS在黑色素瘤中高度表达，是抗CTLA-4治疗反应的生物标志物。在临床前模型中证实了ICOS激动剂与ICIs联合可起到协同增效。本研究公布了黑色素瘤扩展组的数据。

研究设计

跟前面的头颈部肿瘤相似。入组条件：ICIs耐药或者复发的晚期黑色素瘤（除外葡萄膜黑色素瘤），先前接受过≤5种系统性治疗，之前接受抗PD-1/L1治疗达到缓解或稳定，之前没有≥3级irAE导致停药。在单药组和联合组中，被随机分为0.3或1mg/kg；每3周给予治疗35个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性。评价其安全性和有效性。分析肿瘤活检中的生物标志。

研究结果

截止到2020年3月30日，单药组种有39例可评价（0.3mg/kg组21例；1 mg/kg组18例）；所有患者既往均为PD-1/L1单抗失败的；21/39（54%）为CTLA-4单抗失败的；7/39（18%）≥4种系统治疗。总体有效率为10%（4/39；1例完全缓解，3例部分缓解）；疗效持续时间（DoR）为2.0+至6.3个月。BRAF和NRAS状态与否不影响疗效。使用过CTLA-4单抗的有效率明显高于未使用过CTLA-4单抗的患者。

在联合组的17例患者中，所有患者均为PD-1单抗耐药的，12/17（71%）例为抗CTLA-4耐药的；15/17（88%）例因进展停止治疗。总体有效率为18%（3/17），DoR为7.9±8.2个月，疾病控制率为53%（9/17），1例SD患者肿瘤缩小10%。

正在进行的单药扩展组分析显示，在ICOS高表达的患者中，有效率为28.6%（2/7），DoR为2.0±6.3mo，mOS为~26mo。

研究结论

这是第一个在ICIs复发难治的黑色素瘤中具有单剂活性的ICOS激动剂，联合PD-1单抗治疗具有良好的临床疗效和安全性。

总结和思考

在过去15年中，靶向ICOS、GITR、OX40、CD27和4-1BB等共刺激受体的激动剂抗体在早期试验中始终未能达到较高的期望。可能原因在于用抗体增强T淋巴细胞的活性信号时，可能过度刺激导致其耗竭或死亡。

ICOS与其它共刺激受体不同。它与CD28同属一个家族(其余均为TNF受体家族)，但其共刺激作用比CD28温和，且仅在T细胞激活后才可诱导，但在某些瘤内Treg细胞上的表达高于效应T细胞。某些公司开发的ICOS激动剂，如KY1044（IgG1抗体）被开发用来耗尽肿瘤微环境中的Treg细胞。GSK公司的ICOS激动剂（IgG4抗体）以“非耗竭T细胞”（消除ADCC）来发挥作用。

共刺激受体活化剂与PD-1单抗的联合在理论上来说是可行的，但是存在很多问题，譬如：

1、联合顺序

很多联合治疗是同时给药，但可能会导致两种抗体的作用会被抵消。这在2017年的两个研究中都被证实，如果先后给药（如先使用OX40激动剂，后使用PD-1抑制剂）则能促进抗肿瘤活性，这似乎与“实际开车”的情况正好相反。

2、改进药物研发

尽管临床前研究已经充分验证了针对OX40、4-1BB、GITR、CD27、ICOS靶点的激动型抗体的活性，特别是与PD-1/L1免疫检查点抑制剂联用的抗肿瘤效果令人鼓舞，但是早期临床研究结果并不尽如人意。激动剂抗体能否发挥出最优效果，取决于多种因素，包括抗体亲和力、结合表位、交联活性、激动活性、是否阻断内源受体与配体的结合等，有赖于进一步推动药物研发。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Yuri

参考文献

Mizuki Nishino et al. Monitoring immune-checkpoint blockade: response evaluation and biomarker development. Nature Reviews Clinical Oncology (2017).

领新版指南，先人一步>>

查看详情