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Neo-AEGIS研究：探索食管腺癌和食管胃交界处癌最佳治疗方法

04月30日

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本期解读文献：三联疗法与围手术期化疗治疗食管和食管胃交界处局部晚期腺癌（Neo-AEGIS）：一项开放标签、随机、3 期试验

本期解读嘉宾：复旦大学附属肿瘤医院-祝鸿程医生（第六届35under35选手）

观点

Neo-AEGIS研究比较了三联治疗模式（CROSS方案：术前放疗联合顺铂加紫杉醇方案化疗）与围手术期化疗（改良MAGIC方案：表阿霉素加顺铂或奥沙利铂加氟尿嘧啶或卡培他滨，FLOT方案：氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛），旨在探索食管和食管胃交界处腺癌的最佳治疗方法。本研究是一项在欧洲24个中心开展的，开放标签、随机、3期临床试验。纳入标准为18岁以上，临床分期为T2-3、N0-3、M0的食管和食管胃交界处腺癌，患者随机备分配到围手术期化疗组（2018年以前采用改良MAGIC方案，之后采用FLOT方案）。主要研究终点是所有随机分配的患者的总生存率。次要终点是无病生存率、治疗失败部位、手术并发症、毒性、病理反应、R0切除和健康相关生活质量。2013年至2020年377患者被随机，其中362例纳入ITT人群，184人纳入围手术化疗组，178人纳入三联治疗组。在第二次中期无效分析（143例死亡）后，该试验于2020年12月提前结束。中位随访时间为38.8个月（IQR 16∙3–55∙1），围手术期化疗组中位总生存期为48.0个月，三联治疗组中位生存期为49.2个月（3年总生存期55% vs 57%。围手术期化疗组的中位无病生存期为32个月，三联治疗组为24个月。局部或全身复发的模式无显著差异（p=0·44）。病理性完全反应、主要病理性反应和R0率三联治疗组更优。1年和3年的手术死亡率、主要发病率或总体健康状况两组没有差异。Neo-AEGIS研究为接受围手术期化疗和CROSS方案三联治疗的食管腺癌和食管胃交界处报道了相似的3年生存率，手术和健康相关的生活质量结果没有重大差异。

本研究中三联治疗组的生存结果与CROSS研究类似，主要手术发病率或死亡率没有增加。然而，观察到病理学完全缓解率明显较低，分别为12%和23%。CROSS研究10年结果数据显示存活率为36%，局部复发率降低；然而CROSS研究也缺乏的辅助治疗和远处转移的解释。CheckMate 577试验评估了Nivolumab作为病理性残留患者放化疗后R0切除术后的辅助治疗，并报告了中位无病生存期为22个月，而安慰剂组为11个月，为三联治疗后的辅助免疫治疗带来证据。同时，本研究中大部分使用了改良MAGIC方案，比较FLOT方案和CROSS方案的ESOPEC研究会提供更多更新信息。同时评估新辅助或者辅助免疫治疗的MATTERHORN , KEYNOTE-585, DANTE研究，会给多学科治疗模式的争议带来更多关于最佳治疗方案的讨论。

祝鸿程

博士，主治医师

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心
主要从事胸部肿瘤放射治疗临床和转化研究
欧洲肿瘤内科学会(ESMO) 青年委员会委员
美国放射肿瘤学会(ASTRO) 国际教育委员会委员
美国临床肿瘤学会(ASCO) 期刊编辑导师
国际肺癌研究协会(IASLC)高级放射技术委员会委员
Translational Oncology杂志编委会成员
2019年入选ESMO 亚洲领袖培养计划(LGP Asia)
2022年入选中国临床肿瘤学会(CSCO) “35under35”优秀青年肿瘤医生
2022年获得瑞士苏黎世大学/欧洲肿瘤学院(ESO)高级肺癌研究文凭(CASLU)
2023年入选CMB全球健康领导力培养海外实践项目
在Int J Radiat Oncol Bio Phy，Radiother Oncol, Cancer Lett, Int J Cancer等期刊发表研究论文数十余篇
主持国家自然科学基金、上海市科委、白求恩基金会等课题
获得国家发明专利授权两项

Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial

三联疗法与围手术期化疗治疗食管和食管胃交界处局部晚期腺癌（Neo-AEGIS）：一项开放标签、随机、3 期试验

来源：Lancet Gastroenterology & Hepatology

研究背景

食管/食管胃交界部（E/GEJ）腺癌的标准治疗方案尚不清楚。既往的随机试验证实，与仅手术相比，术前/围手术期化疗、术前化疗联合放疗、CROSS方案更具优势。然而，上述手段各有利弊，且尚缺乏金标准。
2012年发表的CROSS随机试验2表明：CROSS方案（卡铂+紫杉醇+放疗三联治疗）组比仅接受手术的患者总生存率显著提高（E/GEJ腺癌人群的中位OS：43.2个月vs.27.1个月；3年OS率：54%vs.45%，HR 0.73，P=0.038）。2006年发表的MAGIC试验3结果表明：接受围手术期化疗ECF方案（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶）治疗的胃癌（GC）、食管/胃食管交界部（E/GEJ）腺癌患者5年生存率有所提升（36.3%vs.23.0%）。随后，奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代5-氟尿嘧啶的EOX方案成为普遍使用方案。2019年，FLOT-4试验结果表明，与ECF/ECX（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶/卡培他滨）方案相比，GC、E/GEJ腺癌患者接受围手术期FLOT方案（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸+多西他赛）治疗后具有显著生存获益（中位OS：50个月vs.35个月；HR 0.77）。对于GC、E/GEJ腺癌患者而言，治疗选择增多，但如何选择适宜的治疗方案仍是当前亟待解决的问题。

研究目的

本研究旨在对比CROSS方案（术前卡铂+紫杉醇+放疗）vs.围手术期改良MAGIC方案（表柔比星+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶/卡培他滨；2018年前）、FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛；2018年后）在可切除E/GEJ癌的疗效及安全性。

研究方法

Neo-AEGIS（CTRIAL-IE 10-14）是一项在欧洲24个中心进行的开放标签、随机化、Ⅲ期试验。入组患者为≥18岁、cT2-3N0-3M0的E/GEJ癌，被随机分至接受围手术期化疗（改良MAGIC方案、FLOT方案）或CROSS三联方案治疗。
主要终点为总生存期（OS），次要终点为无病生存期（DFS）、治疗失败部位、手术并发症、毒性、病理学缓解（完全缓解：ypT0N0；主要缓解：肿瘤退缩分级1/2）、切缘阴性（R0）切除、健康相关生活质量。安全型人群定义为至少接收一剂研究药物的患者（NCT01726452）。

研究结果

结果显示，2013年1月24日至2020年12月23日，377例患者接受随机分配，其中，362例被纳入意向治疗人群，327例（90%）为男性，369例（99%）为欧美人群；围手术期化疗组为184例，CROSS组为178例。由于两个治疗组生存指标相似及COVID-19大流行，本试验于2020年12月在第二次中期分析后提前关闭。中位随访时间为38.8个月，围手术期化疗组的中位OS为48.0个月（95% CI 33.6-64.8），CROSS组的中位OS为49.2个月（34.8-74.4）；围手术期化疗组和CROSS组的三年OS率分别为55%vs.57%（HR 1.03，P=0.82）。围手术期化疗组的中位DFS为32.4个月（95% CI 22.8-64.8），CROSS组的中位FDS为24.0个月（95% CI 18.0-48.0），HR为0.89，P=0.41。
两组之间的局部或全身复发情况无显著差异（OR 1.35；95%CI 0.63-2.91）。病理完全缓解（OR 0.33；95%CI 0.14-0.81；P=0.012）、主要病理完全缓解（OR 0.21；95%CI 0.12-0.38；P＜0.0001）、R0切除率（OR 0.21；95%CI 0.08-0.53；P=0.0003）更支持CROSS方案。
最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（围手术期化疗组vs.CROSS组：27%vs.6%；49/183例vs.11/178例）、腹泻（11%vs.0；20例vs.0例）和肺栓塞（5%vs.15%；10例vs.9例）。
围手术期化疗组和CROSS组分别有1例（1%）、3例（2%）死于严重不良事件，其中有2例（每组各1例）可能与治疗相关。在手术死亡率（围手术期化疗组vs.CROSS组：3%vs.2%；5例vs.4例）、手术并发症、1年及3年总体健康状况方面，研究者未观察到显著差异。

研究结论

Neo-AEGIS为围手术期化疗（主要为改良MAGIC）和CROSS治疗E/GEJ腺癌提供了迄今为止最大的随机化数据集，并报告了两种方案的3年OS率、手术结局、健康相关生活质量无显著差异。

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