徐瑞华教授
岁末伊始，又到对2015年结直肠癌领域的研究进展和热点话题进行盘点和梳理时。归结起来，2015年缺乏改变结直肠癌总体治疗现状的所谓“拨开云雾见艳阳天”的突破性进展，但也可谓看点纷呈，例如免疫治疗、局部晚期直肠癌的新辅助治疗、治疗策略优化和液体分子检测等，这些聚焦结直肠癌诊治前沿或精准治疗的研究结果令人鼓舞，让我们站在更高的高度和更深远的角度探究肠癌治疗进步的空间。
免疫治疗：曙光与困境
目前癌症治疗领域最热门的无疑为免疫靶向治疗。然而转移性结直肠癌（mCRC） 一直被认为是免疫治疗不敏感的肿瘤，回顾之前抗程序性死亡受体-1及其配体（PD-1/PD-L1）治疗在 mCRC 中的尝试，基本以失败告终。
NCT01876511 研究[Le,et al;2015美国临床肿瘤学会（ASCO）年会LBA100]旨在探索 DNA错配修复（MMR）状态指导下抗 PD-1 治疗在晚期癌症中的价值。主要研究终点是 20 周时的免疫相关的客观有效率（irORR）和免疫相关的无进展生存期（irPFS）。入组41例患者，均为所有标准治疗后失败的晚期病例，据MMR状态，患者分3组：错配修复基因缺失（dMMR）肠癌（11例）、错配修复基因正常（pMMR）肠癌（21例）和dMMR其他肿瘤（9例，包括4例胆管癌，2子宫内膜癌，2例小肠癌，1例胃癌），接受pembrolizumab治疗（10 mg/kg，每2周给药）。
结果显示，3组20周时的irORR 分别为40%、0和71%，20 周时的irPFS率分别为78%，11%和67%；dMMR组的中位无进展生存（mPFS）期和中位总生存（mOS）期均尚未达到，而pMMR肠癌组的mPFS期和mOS期分别为2.2个月和 5.0个月。全基因组肿瘤体细胞突变分析来看，dMMR肿瘤平均出现1782个突变，远高于pMMR肿瘤73个突变，且突变数与PFS显著相关。虽来源不同，但不同dMMR肿瘤包括结肠癌、子宫癌、胃癌、前列腺癌、十二指肠癌和胆管癌等对抗PD-1治疗均显示了很好的临床获益。本研究被认为是继基于RAS基因的抗表皮生长因子受体（EGFR）个体化靶向治疗之后mCRC治疗的一大进步，桥接免疫治疗和基因组学，开辟了基于基因分型人群富集的精准免疫治疗的一个新时代，对各种癌症的免疫治疗未来发展提供新思路。
2015欧洲癌症大会（ECC）公布了pembrolizumab治疗mCRC的KEYNOTE-028研究初步结果（O'Neil B, et al. 2015 ECC Abstract 502）。本研究采用免疫组化染色（IHC）检测肿瘤组织的PD-L1表达情况，仅阳性者（＞1%细胞染色）入组，主要研究终点为ORR。筛选137例mCRC，33例PD-L1阳性（24.1%），最后入组23例，结果显示仅有1例达到部分缓解（PR），该患者后来证实为由MLH1的启动子甲基化所致MSI-H患者，再次证实NCT01876511 研究结果即MSI-H 患者从抗PD-1治疗中获益，结果提示PD-L1是否表达并不能筛选出mCRC抗PD-1治疗的优势人群。
为何dMMR/MSI-H可以而PD-L1表达却不能筛选出优势人群呢？肿瘤细胞过度突变产生的新生抗原被机体自身免疫系统识别，被认为是抗 PD1/PD-L1免疫治疗发挥作用的重要前提和关键所在。KEYNOTE-028研究单纯采用PD-L1表达这一指标并不能很好地反应出机体的抗肿瘤免疫是否被活化，以此来筛选患者难以达到真正的有效人群富集。MSI-H肿瘤由于有过多的体细胞突变，导致新生抗原负荷增加，从而有效地激活抗肿瘤免疫，在“MSI-H”——“有效的抗肿瘤免疫反应”——“好的临床反应和生存”之间建立了确切的联系。
dMMR mCRC的抗 PD-1 免疫治疗初步成功让我们看到了曙光，然而dMMR mCRC 患者比例不足5%，对于占 95% 比例的pMMR肠癌患者来说，免疫治疗路在何方？目前认为，免疫系统已经准备就绪，解除免疫监测点的抑制即可发动免疫攻击的患者才有可能从抗PD-1治疗中获益，因此，如何正确评估患者的免疫状态很重要。微卫星稳定（MSS） mCRC由于缺乏有效抗原，抗肿瘤免疫无法被激活，通过联合不同治疗手段如放疗、化疗或肿瘤疫苗等探索更佳的免疫修饰机制，可能是打开其免疫治疗成功之门的钥匙。
局部晚期直肠癌（LARC）新辅助治疗：共识与争议
5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的同步新辅助放化疗是LARC患者的标准治疗模式，然而该模式治疗失败的主要原因为远处转移，且放疗会带来肛门和性功能等方面问题。LARC新辅助治疗策略优化是今年全球范围内的研究热点和关注焦点，从今年公布的相关临床研究结果来看，目前探索中且取得一定成果的治疗策略包括通过调整治疗顺序，或增加治疗药物，或增加放射剂量以强化新辅助治疗策略；通过选择性化疗避免放疗，或者直接手术避免新辅助治疗的简化治疗模式；非手术治疗（Watch&Wait）模式等。
2015年ASCO年会，来自中山大学附属第六医院的汪建平教授口头报告联合或不联合放疗的mFOLFOX6新辅助化疗治疗LARC多中心随机对照试验（FOWARC研究）的初步结果（Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500）。在中国，直肠癌放疗还未广泛应用，本研究采用mFOLFOX6作为新辅助治疗策略，旨在探索通过积极的围手术化疗或许可改善治疗结果和避免不必要的放疗。495例LARC患者随机分3组：5-FU+放疗组、mFOLFOX6+放疗组和单独mFOLFOX6化疗组，结果显示，与5-FU+放疗组和单独mFOLFOX6化疗组相比，mFOLFOX6同步放疗的新辅助治疗提高pCR率（12.5%对7.4%对31.3%；P=0.001），三组患者间肿瘤切除率和降期率无显著统计学差异，但单独mFOLFOX6化疗组毒性和术后并发症发生率更低，提示单纯化疗或许是趋势，值得进一步探索和加强。本研究随访继续中，局部复发和生存结果值得期待。
靶向治疗策略优化：探索与思考
对于RAS野生型 mCRC患者表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）与贝伐珠单抗联合一线化疗孰优孰劣之争一直是近年各大会议的辩论点。汇总两者头对头一线研究疗效数据的荟萃分析[Heinemann V, et al. 2015 世界胃肠癌大会（WCGIC）Abstract PD-013]结果显示，就OS和ORR的风险比（HR）来看支持EGFR抑制剂（EGFRI）优于贝伐珠单抗，但受到研究设计差异、后续治疗影响和评估困难的局限。然而，不可切除mCRC治疗讲求可取得的有效药物的全程优化管理，过程中需要对药物最佳治疗顺序作出抉择，或基于临床数据，或基于避免毒性的考虑，或基于肿瘤耐药机制和信号通路等。今年数项研究关注EGFRI与贝伐珠单抗不同用药顺序对治疗结果的影响，从而引发靶向药物最优顺序的思考。
COMETS研究（Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006）是一项在FOLFIRI/贝伐珠单抗难治性K-RAS野生型的mCRC患者中比较二线/三线治疗不同给药顺序（伊立替康/西妥昔单抗治疗后给予FOLFOX4对FOLFOX4治疗后给予伊立替康/西妥昔单抗）疗效与安全性的Ⅲ期试验。结果显示，毒性与给药顺序无关，但贝伐珠单抗治疗后立即给予西妥昔单抗组疗效不佳，PFS期分别为9.9个月和11.3个月，mOS期分别为12.3个月和18.6个月，推测对于RAS野生型患者不应在贝伐珠单抗治疗后立即给予西妥昔单抗治疗。FIRE研究结果中令人费解的是在同样PFS情况下西妥昔单抗组获得明显的OS优势，Modest等探讨了该试验中后续治疗对结果产生的影响[J Clin Oncol. 2015 Nov;33(32):3718]，67%患者接受二线治疗，与二线接受西妥昔单抗治疗患者结果相比，二线未接受西妥昔单抗治疗患者的PFS期和OS期更好，且西妥昔单抗一线治疗贝伐珠单抗二线治疗的时间有更长的趋势，提示可能更有利于后续有效药物包括抗血管生成药物的使用。
新药引入
TAS-102 是一种全新的口服核苷类抗肿瘤药物，由三氟尿苷和盐酸硫脲嘧啶组成。ECOURSE试验是验证TAS-102单药用于接受两种以上标准化疗方案治疗失败的无法切除晚期复发性大肠癌患者疗效的国际Ⅲ期试验，结果显示TAS-102显著延长mOS期（7.1个月对5.3个月，P＜0.0001)，亚洲人群与欧美人群的获益程度无差异，治疗耐受性可。研究全文发表于2015年5月的《新英格兰医学杂志》（New Engl J Med）上，TAS-102于2015年9月被美国食品与药物管理局（FDA）批准治疗难治性mCRC患者。
RAISE研究（Tabernero J, et al. 2015 ASCO GI Abstract 512）是一项Ⅲ期研究，纳入1072名贝伐珠单抗+ FOLFOX联合治疗中或治疗后进展的mCRC患者，随机接受ramucirumab或安慰剂联合 FOLFIRI方案治疗，结果显示两组患者ORR相似（13.4%对12.5%），但相比安慰剂，ramucirumab显著延长OS期（13.3个月对1.7个月；P=0.0219）和PFS期（5.7个月对4.5个月；P=0.0005）。基于此研究结果，ramucirumab继在晚期胃癌获得FDA批准后，2015年5月被批准联合FOLFIRI治疗一线贝伐珠单抗+FOLFOX治疗失败的mCRC患者。同为抗血管生成信号通路药物阿柏西普和贝伐珠单抗，均已被类似设计的Ⅲ期临床研究证实联合FORFIRI方案可改善既往接受过FOLFOX +贝伐珠单抗患者的mOS期，引发二线治疗之争，未来可能的研究方向包括贝伐珠单抗、ramicurimab、阿柏西普三者之间疗效、安全性、成本-效益等的比较，或者寻找预测最佳缓解者与获益可能性小患者的生物标志物等。
维持治疗：新数据再添佐证
维持治疗已被认可为不可手术切除的mCRC结直肠癌有效药物整体规划合理布局的考量和持续治疗策略的组成部分，被各大权威指南推荐。贝伐珠单抗与化疗联合一线治疗取得疾病控制后采用贝伐珠单抗+氟尿嘧啶类是目前循证医学模式下优先推荐维持治疗模式。然而，我国是发展中国家，当前的经济能力还不能完全承担一线靶向治疗，绝大多数晚期肠癌患者选择单纯化疗，国内外数个小样本Ⅱ期临床研究结果初步显示一线化疗后卡培他滨维持治疗延长患者PFS期，但缺乏Ⅲ期随机对照研究结果的支持。2015 年ASCO年会中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以壁报形式发布了第1个评估 XELOX 或 FOLFOX 一线治疗后单药卡培他滨维持治疗的多中心Ⅲ期研究结果（Xu RH, et al. 2015 ASCO Abstract 3580）。患者接受18~22周的 XELOX 或 FOLFOX 化疗，获得客观反应或疾病稳定者随机1：1接受卡培他滨治疗或观察直至疾病进展。意向性治疗人群包括275名患者（卡培他滨维持组136人，观察组139人），结果显示卡培他滨维持组的mPFS期明显长于观察组（10.4个月对7.8个月，P≤0.0001)，与一线诱导化疗选择XELOX抑或FOLFOX方案无关。2015 ECC公布的OS期结果（Xu RH, et al. 2015 ECC Abstract 1420）显示卡培他滨维持组有延长趋势（23.2个月对19.7 个月，P=0.2548），卡培他滨毒性在可接受范围内。
本研究结果进一步强化晚期结直肠癌维持治疗理念，为一线单纯化疗后mCRC患者的维持治疗方案选择提供了更充分证据。基于越来越多循证医学证据，结合中国具体临床实践，2015年9月，中国临床肿瘤学会（CSCO）公布了《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》，以指导和规范中国晚期结直肠癌患者的维持治疗。
分子检测：液体活检应用现状及挑战
肿瘤组织标本检测一直是基因检测的金标准，但如何进行反复标本活检是精准医学时代临床面临的重要问题，安全便利的液态活检为实时进行基因检测提供良好平台。目前采用循环肿瘤细胞或外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）进行的基因检测已经开始在临床应用，为临床用药提供了更有价值的信息。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共识均要求在抗EGFR单抗治疗前行RAS检测。结直肠癌患者ctDNA与组织检测RAS突变的一致性如何？2015 WCGC的一项探索性研究（Scott RJ, et al.Abstract 273）旨在比较使用带有RAS 33突变板的BEAMing数字聚合酶链式反应（PCR）技术测定的血浆中ctDNA的RAS基因突变情况和使用标准测序方法回顾性分析石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织RAS基因突变的情况，排除既往接受过抗RGFR治疗的患者，匹配的31对血浆及组织样本提供了RAS突变检测结果，一致性分析显示两者的整体一致性93.5%，阳性一致性89%，阴性一致性100%；其中22例Ⅳ期患者的整体一致性95.5%；9例Ⅲ期RAS突变频率与观察到的结直肠癌患者扩展RAS 突变已知频率一致，血浆53%，肿瘤组织58%。提示血液RAS突变检测用于筛选抗EGFR治疗的mCRC患者，是一个可替代组织检测的方法。
液态活检可否帮助临床医师监测逃逸突变并确定西妥昔单抗再次给药治疗可能有效的患者呢？2015ECC报道了一项基于血液的RAS突变检测以指导mCRC抗EGFR治疗的研究结果（Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012），收集76例接受抗EGFR治疗患者的血浆标本和肿瘤组织标本，分别采用BEAMing技术检测血浆中RAS突变状态和各种SOC技术（Sanger测序/焦磷酸测序/NGS）检测肿瘤组织中RAS突变状态，判断两者RAS突变结果的一致性，结果显示RAS突变率血浆54%，肿瘤组织 55%，与CRC患者人群已知的RAS突变率一致，总体一致率93.4%（71/76），结果提示基于血液的RAS突变检测是基于组织的RAS突变检测的可靠替代选择，可用于决定CRC患者是否适合行抗EGFR治疗。
来源：《临床肿瘤学论坛》杂志12月刊，《中国医学论坛报》
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