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滤泡性淋巴瘤（FL）是一种起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床上呈惰性进展，但大部分患者最终会出现复发及转化。目前，根据国内外淋巴瘤指南，R-CHOP、R-CVP、BR、利妥昔单抗、来那度胺±利妥昔单抗方案用于二线治疗FL获得I级专家推荐。本例通过一例复发FL患者经二线选择苯达莫司汀联合利妥昔单抗（即BR方案）的诊治过程分享，表明BR方案可作为复发难治FL的有效治疗选择，尤其适用于大包块型及FLIPI2评分高危患者的治疗。
大咖点评
教育部长江学者特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海血液学研究所常务副所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
中华医学会血液分会副主任委员，实验诊断学组副组长
中国病理生理学会理事
中国实验血液学会秘书长、常委
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
病例提供
上海交通大学医学院附属瑞金医院 血液科 医师
2017年毕业于上海交通大学获医学博士学位 （导师：赵维莅教授）
研究方向：B细胞淋巴瘤的肿瘤微环境研究
目前作为项目负责人承担国家自然科学基金青年项目，入选上海市科委“扬帆”人才计划。近五年，以第一作者在Molecular cancer, Journal of hematology and oncology等发表SCI论文6篇。
病例介绍
临床资料
患者男性，53岁，因“左侧颈部肿物进行性增大伴间断胸闷1月余”于2012年10月初次就诊。淋巴结病理（2013年3月）提示FL（2级）。PET-CT：双侧颈部、锁骨上区、腋下、纵隔内、后腹膜肠系膜根部、双侧髂血管旁多发淋巴结肿大。诊断：FL。予R-CHOP方案化疗8疗程，末次化疗后疗效评估：完全缓解（CR），骨髓微小残留病灶（MRD）阴性。后于2014年2月至2015年11予8疗程利妥昔单抗维持治疗，期间定期疗效评估均为CR。2019年5月复查PET-CT提示淋巴结较前增大，提示疾病进展。2019年12月患者出现胸闷胸痛及颈部淋巴结肿大，临床考虑淋巴瘤复发。既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史。查体：颈部及腹股沟均可触及质硬淋巴结，约3cm大小，无触痛，与周围组织边界不清。左肺呼吸音减低，叩诊浊音，触觉语颤减弱。
辅助检查
血常规:WBC 14.5×109/L，HB 139g/L，PLT 157×109/L。
生化：LDH 117（92～191 IU/L) ，β2微球蛋白3626 (609～2399 ng/ml)。
骨髓涂片：淋巴细胞形态欠佳，可见空泡、核切迹、畸形核，偶见幼淋样细胞。
流式：骨髓中异常细胞约占21% CD5(-),CD20(+), CD79B(+),CD22(+),CD10(+),CD19(+),CD45st。
骨髓活检：造血细胞三系增生基本正常范围，伴淋巴细胞增生浸润。
左侧颈部淋巴结活组织检查：免疫组化：CD20(+),CD79α(+),CD19(+),CD10(+),c-myc(-),CD21(+),CD23(+),CD3(-),CD5(-),CD38(+),Bcl-2(95%+),Bcl-6(40%+),MUM-1(-),Ki67(40%+),CD43(-),Cyclin D1(-)。原位杂交：EBER(-)。 诊断意见：FL，低级别（2级）。
FISH：t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL-2 融合探针检测：阴性；
3q27 BCL-6 分离探针检测：阴性；
8q24 C-MYC 分离探针检测：阴性；
17p13 TP53 探针缺失检测：阴性。
二代测序：1.检测到与疾病类型相关突变点：CREBBP、TBL1XR1、KMT2D； 2.检测到与疾病预后相关突变点：ARID1A。
PET-CT（2019年5月）：1.左侧颈部、双侧锁骨上、纵隔、左侧腋窝、左侧前胸壁、腹腔及腹膜后多发异常高代谢肿大淋巴结，考虑淋巴瘤复发；2.双侧甲状腺低密度结节，代谢不高，建议超声随访；3.脾脏增大；4.左肾囊肿；右肾结石；5.前列腺钙化灶。
2019年5月PET-CT
诊断
低级别FL（大包块，复发）（AA IV期，FLIPI1 2分， FLIPI2 3分，PRIMA-IPI 高危，m7-FLIPI 低危）
诊疗方案
患者为低级别FL复发，且为大包块，β2微球蛋白增高，FLIPI2评分为高危，综合评估后选用苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）治疗。
末期评估
PET-CT: 腹主动脉左侧（左肾动脉水平）团片影，肠系膜增厚伴腹、盆腔内、腹膜后多发淋巴结显示代谢轻度增高，与2019年5月24日全身PET/CT对比病灶范围缩小、代谢减低（Deauville评分：2分），疗效显著。
图左：治疗前；图右：治疗后
病例小结
滤泡性淋巴瘤（FL）作为一种惰性淋巴瘤，随着人口老龄化和经济发达程度的增高，发病率也逐年增高。新的治疗方法和评分体系层出不穷，患者获益已经得到了明显地改善。但是如果能够进一步应用科学的方法，从疾病本身的生物学特性、临床特征以及进一步利用高通量的数据，去深入研究FL，在临床工作中，转化成我们的研究，从而制订个体化的治疗策略，是我们探索研究的方向。这个病例是复发的FL，前期这个患者在我们中心经过了规范的诱导治疗和维持治疗后，患者无病生存时间已经长达7年。此次复发时，患者肿瘤负荷巨大，胸闷、胸痛不能平卧，临床症状明显，我们总结了临床经验，综合了患者的分子特征，应用科学的方法，回答了患者二线治疗该如何选择的问题，目前患者利用6个疗程的BR后，一般情况得到了明显改善，达到了完全缓解。
面对FL患者，我们需要进一步识别低危和高危FL患者，对他们采取不同的治疗策略。更重要的是，我们可以制定靶向药物的疗效相关分子标志物体系，基于FL的生物学特性探索个体化治疗策略。
大咖点评
苯达莫司汀是化疗的优选药物，具有无交叉耐药的优势，在惰性淋巴瘤的治疗中取得了良好的疗效和无进展生存。纳入初治iNHL&MCL的STIL-NHL1 2003 研究结果显示，BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案相对R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）方案可延长中位PFS 38.3个月。复发难治的iNHL&MCL在STIL-NHL2 2003 研究的结果也提示在滤泡性淋巴瘤患者中BR方案相对FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）方案可延长中位PFS 31.9个月。在惰性淋巴瘤领域，BR方案很可能成为取代R-CHOP方案的更优选择（如表1）。
表1. BR方案用于惰性淋巴瘤循证学依据
该病例中的患者是典型的2级FL患者，初始治疗使用R-CHOP方案达完全缓解，复发后综合风险评分，淋巴结肿大情况以及β2微球蛋白升高指标，最终选择BR方案进行治疗，PET-CT提示患者得到了缓解。临床上BR方案治疗复发难治的FL效果还是不错的，整体的ORR有85%，CR率可达到70%，是复发难治FL的常用的治疗方案之一。
相对R-CHOP方案，BR方案的安全性也更好，骨髓抑制相对较轻，特别适合老年，心脏功能比较差的患者。根据各项III期临床研究结果，2021年的NCCN指南推荐一线未使用苯达莫司汀的FL患者在复发难治时首选BR方案，同时，BR方案也是FL患者一线治疗的首选方案。
目前FL的治疗还有很多问题亟待解决，如：如何对初治患者分层，选择合适的治疗方案? 复发难治患者如何选择治疗方案才能在既获得更长的PFS，又提高患者的生存质量？这些问题都值得我们在临床上进一步探索。
[1] Mathias J Rummel, Norbert Niederle,et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as fi rst-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trialLancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10.
[2] Mathias Rummel, Ulrich Kaiser,et al. Bendamustine plus rituximab versus fl udarabine plus rituximab for patients with relapsed indolent and mantle-cell lymphomas: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trialLancet Oncol. 2016 Jan;17(1):57-66.
[3] Ian W. Flinn, Richard van der Jagt,et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944-2952.
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