头颈部鳞癌（SCCHN）是全球范围内造成癌症相关死亡的主要瘤种之一[1]，大部分SCCHN患者就诊时肿瘤已处于局部晚期，CSCO指南[2]强烈建议对于局晚期头颈部肿瘤（LA SCCHN）采用多学科联合治疗的模式（MDT），包括外科、肿瘤内科、放疗科等科室的全程共同参与，不仅治疗前需要各科室通过MDT讨论制定方案，并且在治疗过程中，也同样需要根据治疗效果以及患者耐受性同步进行多学科探索，必要时调整方案，以求达到治疗目标实现最优的全程管理。
对于手术不可切除的LA SCCHN目前以顺铂+放疗为标准治疗方案，同时可采用靶向+放疗的替代方案。而随着治疗手段的提高，治疗目标不只聚焦疾病治愈率和患者生存时间，也更注重器官功能保留以及患者的生活质量。本期，四川省肿瘤医院、电子科技大学附属肿瘤医院副院长冯梅教授将回顾近20年LA SCCHN的经典研究，整理LA SCCHN的治疗逻辑，深度复盘LA SCCHN的治疗方案。
四川省肿瘤医院副院长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
西部放射治疗协会第一届青委会副主任委员
四川省放射肿瘤治疗学分会委员
中国抗癌协会第一届青年理事会常务理事
四川省第十三届青年联合委员会常委
中国抗癌联盟鼻咽癌专委会副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组副主任委员
四川省卫生厅突出贡献中青年专家
四川省卫生计生委学术技术后备人选
2010年获四川省科技厅科研资助课题一项
2015年获四川省科学技术厅应用基础项目一项
2016年获四川省医学科技奖一等奖
先后于核心期刊发表论著20余篇，其中SCI 10余篇
参编默克家庭诊疗手册（第二版）、著作《鼻咽癌》（常见恶性肿瘤诊治进展丛书）、《肿瘤放射治疗学精要》和《鼻咽癌临床放射治疗决策》
CN-ERBSCCHN-00145
LA SCCHN标准治疗：同期放化疗
对于不可切除的LA SCCHN，同期放化疗与单纯放疗相比具有明显的临床优势。一项纳入93个随机临床试验共17346个患者的大型Meta分析提示[3]，同期放化疗较单纯放疗5年总生存（OS）提高6.5%（图1），局部区域控制提高9.3%，远处转移率降低2.5%，其中顺铂+放疗的治疗效果好于其他单药化疗方案（P=0.006）。但是，同期放化疗导致的急性和远期毒性均高于单纯放疗。
图1 同期放化疗治疗效果好于单纯放疗，其中顺铂治疗效果较好
同期放化疗中国际指南推荐的顺铂标准治疗剂量为每三周100 mg/m2，与单纯放疗相比，3-5级不良反应率明显升高[4]（图2），并且在经典RTOG系列研究中，远期毒性可达到43%[5]，年龄、肿瘤T分期、肿瘤位置以及颈部淋巴结清扫等因素与远期毒性相关。这也导致患者依从性不佳，无法完成充足剂量的治疗。
图2 同期放化疗与单纯放疗3-5级不良反应对比
另一方面，同期放化疗治疗获益与顺铂治疗累积剂量相关。回顾性研究分析显示使用顺铂累积剂量低于200 mg/m2的患者总生存显著低于剂量超过200 mg/m2的患者[6]（图3）。因此当患者无法完成200 mg/m2的顺铂治疗时，会严重影响其生存获益及生活质量。
图3 累积剂量超过200 mg/m2的患者生存好于不足200 mg/m2的患者
因此为了取得生存获益和药物毒性之间平衡，精准预判并筛选出顺铂毒性高风险及不耐受人群对于治疗至关重要。一般患者因素、合并症以及治疗史这三方面均可以帮助全面识别高风险人群[7]，从而制定合理优化的治疗方案（图4）。
图4 识别顺铂毒性高风险人群
分次给药是常见的改变顺铂给药的方式，分次顺铂25 mg/m2 D1-4 Q3W与标准顺铂100 mg/m2 Q3W相比，2年总生存无显著差异，疗效类似，而且累积剂量较高，患者依从性也更高[8]（图5）。
图5 顺铂25 mg/m2 D1-4 Q3W与标准顺铂100 mg/m2 Q3W比较，累积剂量高
目前每周一次顺铂（30或40 mg/m2）也是一种改变给药方式的选择。但是无论Ⅲ期随机对照研究还是回顾性研究均提示，这种给药方式的生存获益可能劣于标准三周治疗（图6）[9, 10]，即使毒性有所降低，但无法提高治疗依从性[11]（图7）。因此需要规模更大的Ⅲ期试验比较后再应用于临床。
图6 顺铂30 mg/m2 Q1W生存获益劣于顺铂100 mg/m2 Q3W
图7 顺铂30 mg/m2 Q1W依从性与顺铂100 mg/m2 Q3W相比无显著差异
而对于无法使用顺铂的患者，可选择卡铂+5-FU联合放疗的替代方案，但是此方案急性和远期毒性均较高[12]。
靶向治疗异军突起，免疫治疗仍需探索
靶向治疗在LA SCCHN中异军突起，很大程度上取决于Bonner研究的巨大成功。西妥昔单抗是首个抗EGFR单克隆抗体，不仅可以阻断EGFR信号通路，并且可以介导ADCC效应来激活免疫系统提高药物疗效[13, 14, 15]。Bonner研究[16]对比了西妥昔单抗联合放疗与单纯放疗的治疗效果，西妥昔单抗联合放疗显著改善了中位局部区域控制(24.4个月 vs 14.9个月，HR=0.68，P=0.005)（图8），5年总生存率也显著优于单纯放疗组(45.6% vs 36.4%，P=0.018)（图9）。且西妥昔单抗联合组毒性在可管理的范畴内，相较于单纯放疗，接受西妥昔单抗联合放疗的患者中仅痤疮样皮疹和输液反应显著增加，患者依从性较高，未对生活质量造成不利影响，也没有显著增加放疗的急性不良反应如黏膜炎等[17]。
图8 西妥昔单抗联合放疗显著改善了中位局部区域控制时间
图9 西妥昔单抗联合放疗5年总生存率显著优于单纯放疗组
免疫治疗尤其是PD-1抑制剂近几年在肿瘤治疗领域也是热门的研究方向。但目前在LA SCCHN中并未取得显著的成果，2020年ESMO上最新公布的Ⅱ期研究PEMBRORAD提示在不适宜接受顺铂同步放化疗治疗的LA SCCHN患者中，帕博利珠单抗联合放疗对比于西妥昔单抗联合放疗未达到主要研究终点。15个月时的局部区域控制率在帕博利珠单抗联合放疗组未优于西妥昔单抗联合放疗[18]（P=0.91）（图10）。因此免疫治疗在LA SCCHN中的效果仍需进一步的探索。
图10 帕博利珠单抗联合放疗未优于西妥昔单抗联合放疗
HPV状态对治疗选择的影响
HPV阳性口咽癌（OPC）是LA SCCHN中预后较好的一个亚型（图11）[19]，因此研究方向旨在探索是否可以降低治疗强度，达到相似生存获益的同时降低毒性并提高生活质量。RTOG 1016研究[20]以及De-ESCALaTE研究[21]均提出对于HPV+OPC患者来说，高剂量顺铂联合放疗的生存结局优于西妥昔单抗联合放疗（图12），但是急性毒性较西妥昔单抗联合放疗组别严重。对于西妥昔单抗联合放疗与单纯放疗的比较，HPV状态并不影响靶向联合放疗的治疗获益[22]。
图11 HPV+OPC生存优于HPV-OPV
图12 HPV+OPC患者高剂量顺铂联合放疗的生存结局优于西妥昔单抗联合放疗
本期经典回顾总结：
• 在不可切除LA SCCHN中，高剂量顺铂同期放化疗是标准治疗。但如顺铂最低累积剂量未能达到200 mg/m2，会影响生存获益；顺铂分次给药可能是一种可行的替代方案，但生存获益未得到进一步明确。
• 提前识别预判出顺铂相关毒性风险较高以及不耐受的患者非常重要，因为这类患者可能无法达到顺铂的最低累积剂量。
• 单周顺铂（30 mg/m2）联合放疗疗效劣于标准治疗，卡铂+5-FU联合放疗的应用可能受限于其毒性。
• 不含铂治疗选择中，关键Ⅲ期Bonner研究证实放疗联合西妥昔单抗后局部区域控制和5年生存显著改善，并且其毒性在可管理范畴；PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合放疗未达到主要研究终点。
• 西妥昔单抗联合放疗是一种不含铂类的治疗方案，可用于不适用含铂方案的局部晚期头颈部鳞癌患者，如老年以及肾功能不全的患者。
本期经典回顾对不可切除LA SCCHN的治疗进行了清晰的梳理，高剂量顺铂联合放疗的标准治疗地位不变，分次给药可替代单次高剂量顺铂化疗，靶向治疗疗效瞩目，免疫治疗仍在探索，对于HPV阳性患者需要进行更多的分层治疗分析。相信经过这次回顾，对于LA SCCHN治疗的理解会更加清楚深入。
CN-ERBSCCHN-00149
往期回顾
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