近10年，激素受体阳性乳腺癌的无病生存和总生存时间大幅提高，乳腺癌的诊疗从规范走向精准，更多的基础研究快速的转化到临床实践，进展非常迅速。然而，由于大多数激素受体乳腺癌患者接受着长程的治疗，如何使得她们避免过度治疗，获得更好的生存获益，以及减少一系列其它系统的慢性损伤，是当前临床关注的重点。本期【肿瘤资讯】特别邀请到黄关立教授、李权教授和刘海光教授，深入交流和探讨激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗和伴随疾病管理。
乳腺外科
副主任医师，外科学博士
温州医科大学附属第一医院
浙江省抗癌协会甲状腺青委会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员
浙江省抗癌协会头颈青委会委员
浙江省转化医学学会精准医学分会委员
浙江省数理医学会循证医学专业委员会委员
擅长乳腺、甲状腺肿瘤的诊断、手术和综合治疗。乳腺癌的各种根治性手术，保乳手术及乳房切除术后再造整形术，乳腺良性肿瘤的微创治疗及美容手术治疗。甲状腺癌的各种根治性手术及甲状腺的腔镜美容手术（颈部无疤痕），各种颈部淋巴结清扫术，甲状旁腺肿瘤及甲状腺旁腺增生手术。B超引导下的甲状腺、乳腺肿瘤及其他各种肿瘤的穿刺活检术。
主持浙江省自然科学基金一项，主持温州市科技局课题两项，参与国家自然科学基金项目两项，第一作者或通讯作者发表SCI论文7篇，国家一级杂志1篇
乳腺外科
副主任医师、肿瘤学博士
浙江省中西医结合学会乳腺病专委会青年委员
浙江省医师协会甲状腺疾病专业委员会委员
浙江省抗癌协会整合肿瘤专业委员会委员
温州市抗癌协会乳腺癌青委会委员
温州市乳腺疾病康复专委会委员
荣获2017中国青年医师乳腺癌手术视频大赛浙闽赣赛区一等奖
入选温州市551人才
参与国家自然基金项目1项及省重大课题1项。发表SCI文章10余篇。
擅长于乳腺与甲状腺各种良、恶性肿瘤的手术治疗；特别是乳腺良性肿瘤的微创及美容手术治疗；以及乳腺癌的化疗、内分泌治疗及靶向治疗等综合治疗
乳腺外科
副主任医师
临床医学博士，肿瘤学硕士
承担温州市科技局课题1项
参加国自然及其他厅局级课题多项
发表SCI论文10篇
擅长甲状腺和乳腺肿瘤以手术为主的综合治疗，擅长皮肤软组织肿瘤的手术治疗，擅长输液港置入术
新辅助内分泌治疗正逐步走入临床视野，但策略制定、疗效预测指标和人群筛选有待商榷
黄关立教授：目前用于NET疗效预测的指标主要包括治疗期间和治疗后的Ki67水平和术前内分泌治疗预后指数（PEPI）。既往IMPACT、ACOSCG Z1031及POETIC研究显示，治疗2周时Ki-67水平与无复发生存期（RFS）明显相关， Ki67＜10%可以预测更好的预后，而Ki67＞10%则提示预后不良。PEPI创建于P024研究，是根据新辅助内分泌治疗后肿瘤大小、淋巴结状态、Ki67水平和ER水平进行量化评分得到，其预测预后的效力在IMPACT研究中得到了验证。此外，也有研究显示，PR＞50%与RFS和肿瘤特异性生存显著相关，并提出将PEPI和PR表达水平组合成PEPI-P评分，可以提高预测的敏感性，但这个预测模型仍需要在大型的队列研究中验证。除了预测预后，治疗期间的Ki67和PEPI 0对后续治疗方案的选择也具有指导意义。此外，一些其他基因位点，包括ZNF217、KRAS、CUL2、FAM13A的表达水平也与ER+乳腺癌患者对NET的反应性相关，目前还处在研究阶段。
与此同时，新型分子靶向药物在晚期乳腺癌患者中取得了优异的疗效，近年来也被引入到了新辅助内分泌领域，给新辅助内分泌治疗带来了更多的治疗选择。CDK4/6抑制剂联合新辅助内分泌治疗可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖，然而抑制肿瘤细胞增殖是否可以顺理成章地转化为患者更高的ORR和更好的生存，仍然需要更长时间的随访。
李权教授：对于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌新辅助化疗可达到良好的降期保乳的目的。但是对于新辅助内分泌治疗，目前尚有很多问题有待解决。目前新辅助内分泌治疗多基于临床病例特征和基因表达作为筛选目标。以病理特征为基础的传统指标主要是ER的表达情况。Allred评分是结合了ER阳性细胞的染色比例和强度的量化指标，已经广泛应用于临床研究中，但Allred可能会漏掉一部分ER低表达但同样适合NET的患者。在P024研究中，ER表达水平不足10%的患者也可以从内分泌治疗中获益；然而，对于ER高表达的患者，也并非所有患者都对新辅助内分泌治疗具有良好的反应性。因此，还需要更加精准的标记物来筛选适宜人群。另外，采用Ki67评估新辅助内分泌治疗2周后残留病灶的增殖指数也可有效的预测患者预后。如果新辅助内分泌治疗后，2周复查Ki67升高，则患者预后较差，而新辅助治疗后Ki67增殖指数低于10%，则患者预后更好。
近年来，基因检测也用于新辅助内分泌治疗患者的筛选。例如常用的21基因复发评分，在一项纳入了87例激素受体阳性，并且肿瘤直径大于3cm的绝经后患者的研究中，中高复发风险评分的患者使用他莫昔芬或阿那曲唑治疗，缓解率约为31%，而低复发风险评分患者的缓解率为64%，因此低复发风险评分的患者更能从新辅助内分泌治疗中获益。同时，12基因也有类似的研究，研究发现12基因低分子评分 (MS) 的肿瘤对于新辅助内分泌治疗有效，但不太可能获益于新辅助化疗，而高MS的肿瘤对新辅助内分泌治疗有耐药性。然而，基因检测的模型主要是用于预测化疗的获益，既往并没有预测内分泌治疗获益的基因检测模型。目前，尚缺乏真正用于内分泌治疗获益的基因模型，期待未来能够有这样的预测模型发现，用于精准内分泌治疗获益人群的筛选。
刘海光教授：既往IMPACT、PROACT等研究已经表明，对于ER+、HER2-的早期乳腺癌患者，术前给予AI（绝经前联合卵巢功能抑制）的新辅助内分泌治疗方案的临床反应率、保乳率与新辅助化疗相当，不良反应更低，并且优于他莫昔芬。进一步分析发现，治疗疗程不足可能是既往新辅助内分泌治疗临床研究pCR率低的原因，但是延长NET疗程可能会增加复发风险，这也是限制延长NET的一个重要因素。
2015年St．Gallen会议上，87.9％专家认为绝经后激素受体阳性患者应该合理地选择新辅助内分泌治疗，其中有42.9％专家建议新辅助内分泌治疗的最佳持续时间为4～8个月或直到获得最佳临床缓解率为止。但对于不同患者，不同治疗药物及不同肿瘤类型所需的治疗时间也不能一概而论，另外如何评估最大缓解也没有统一的标准，最佳用药时间仍然需要更多临床研究数据支持。
内分泌治疗方案不断更新迭代，合理规划，排兵布阵才能最大获益
黄关立教授：早期治疗的治疗目标是追求治愈，在SOFT研究中早期HR+乳腺癌患者接受TAM单药的5年DFS仅为84%；低于三阴性乳腺癌的86%和HER2+乳腺癌的92%；可以看出HR+早期乳腺癌的DFS比例依然是需要提升的；因此对于复发风险比较高的中高危人群应该选择目前更有效的辅助内分泌方案如OFS+AI/TAM，其中OFS+AI方案患者获益更大；可结合临床特征和STEPP分型筛选合适的OFS获益人群。
另外，由于早期乳腺癌诊断5年后是复发高峰，对于绝经前女性复发风险较高，MA17R研究发现绝经前HR+HER2-早期乳腺癌患者在结束5年TAM治疗后继续AI治疗可获益；但是对于初始辅助治疗OFS+AI/TAM 5年后的延长目前尚无定论。
李权教授：内分泌治疗经历了卵巢去势（OFS）、他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）以及雌激素受体下调剂（SERDs）等发展历程，其疗效也逐渐得到改善。晚期患者内分泌治疗的策略优化，需要临床医生根据患者病情和指南共识等进行合理的、单药或联合用药的“排兵布阵”。 晚期乳腺癌内分泌治疗的基本前提，一方面要准确把握适应证：①HR阳性；②无症状的内脏转移和/或骨软组织转移；③复发距手术时间较长，一般大于 2 年；④HR状态不明者或阴性者，若临床进展缓慢，也可试用内分泌治疗。另一方面是要准确把握病人的月经状态，即患者处于绝经状态或使用OFS后转化为绝经。
针对HR+阳性晚期乳腺癌，2020版CSCO BC指南进行了明确的推荐，其中CDK4/6抑制剂的联合治疗方案作为HR+晚期乳腺癌一线、二线内分泌治疗的优选。对于绝经后HR+晚期乳腺癌治疗，如果既往未使用过内分泌治疗，则Ⅰ级推荐为AI+CDK4/6抑制剂（1A）；既往TAM治疗失败的患者，Ⅰ级推荐为AI+CDK4/6抑制剂（1A）和AI+HDAC抑制剂（1B）；非甾体类AI治疗失败，Ⅰ级推荐为甾体类AI+HDAC抑制剂（1A）；甾体类AI治疗失败，Ⅰ级推荐为氟维司群+CDK4/6抑制剂（1A）。尽管一线治疗中CDK4/6抑制剂治疗是优选，但是目前CDK4/6抑制剂还未进入我国医保目录，因此临床普及率不是很高，内分泌单药治疗对大部分患者来说还是重要选择。ABC5指南投票中专家组一致推荐，如果患者一线治疗中CDK4/6抑制剂治疗不可及，患者转移负荷（转移的数量和部位）不重且生物学特性不太具有侵袭性（比如DFI很长），可以考虑单药内分泌治疗。
刘海光教授：绝经前患者延长内分泌治疗有两种模式，第一种是单纯TAM治疗，此时延长内分泌治疗往往是根据既往的aTTOM和ATLAS研究，如果淋巴结有转移，可以推荐延长TAM到10年，从而降低患者的复发风险。在此过程当中，如果患者转为绝经后状态，可以直接转换成为AI进行延长治疗。MA17R研究结果显示，对于使用了3~5年TAM后使用5年AI后的患者，如继续使用5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险；NSABP-B42研究中，对于使用了5年AI后的患者或者2.5年TAM换用2.5年AI的患者，继续5年AI，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险，为选择AI延长治疗提供了证据。
第二种模式是常用的初始给予卵巢功能抑制OFS+TAM或OFS+AI的治疗，主要参考TEXT和SOFT，以及ASTRRA、HOBOE-2等绝经前研究。这些研究无疑都证明了相对比较高危的患者，特别是年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制能降低患者疾病复发的风险。
长期内分泌辅助治疗过程中，伴随疾病的管理是保障患者依从性的关键
黄关立教授：既往文献表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。包括全程的血脂监测，选用对血脂影响较小的芳香化酶抑制剂等，必要时选用合适的调脂药物。其次，乳腺癌患者骨安全“两全”管理同样应双管齐下，骨安全的评估与管理并重。一方面，综合评估患者骨丢失及骨质疏松的风险是医生和患者共同关心的问题，是预防骨质疏松，测定骨密度是重要方法；另一方面，骨安全的管理目标包括改善生活质量，提高远期疗效。当患者存在骨丢失/骨质疏松风险时，需根据风险分级补充钙剂和维生素D及考虑使用双膦酸盐治疗。
李权教授：激素受体阳性乳腺癌患者一般需要长期服用AI类药物以降低复发风险，但长期服药的过程中，可能产生相应的不良反应影响患者的生存和生活，尤其是骨安全问题。AI类药物的应用增加了绝经后乳腺癌患者骨质疏松、骨折和骨关节疼痛等骨安全性问题，严重影响了患者的生活质量及治疗依从性。骨密度（BMD）是绝经后乳腺癌患者骨丢失骨质疏松的主要指标。临床中常用的AI类药物可以分为两大类，一类是甾体类AI，一类是非甾体类AI。甾体类AI主要是依西美坦，它可与芳香化酶不可逆结合，同时具有弱雄激素样作用，有助于增强骨生成的表达，减少BMD降低等问题的发生。依西美坦是唯一可以在早期快速提升骨形成标志物I型前胶原氨基末端前肽（PINP）的AI。与非甾体类AI相比，依西美坦对BMD影响更小，不增加早期骨折风险。在依西美坦基础上加用双膦酸盐，还能进一步提高BMD，降低骨折风险，且长期治疗停药后，联用双膦酸盐的BMD改善作用仍可维持。临床不论是使用甾体类AI还是非甾体类AI都应该定期检测患者的骨密度，必要时使用唑来膦酸。
刘海光教授：高级别循证证据已确立了AI在绝经后乳腺癌患者治疗中的地位。AI分为甾体和非甾体两类。临床上常用的甾体类为依西美坦，非甾体类药物包括阿那曲唑和来曲唑。
BIG 1-98研究证实，来曲唑组（43.6%）在治疗中出现至少1次高脂血症的概率高于他莫昔芬组（19.2%），来曲唑增加高胆固醇血症的发生率；MA27研究证实，依西美坦组与阿那曲唑组疗效相当，但依西美坦组发生高甘油三酯血症（2%对3%，P=0.002）和血胆固醇过多症（15%对18%，P=0.01）的患者比例均更低；Map3研究则证实，依西美坦组与安慰剂组的CVD事件无差异，进一步体现甾体类AI可降低血脂风险，具有良好的心血管安全性。基于大量研究结果，《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中专家推荐，绝经后乳腺癌患者在接受长期内分泌治疗时应根据血脂指标选择内分泌治疗药物，对于血脂异常者可选用甾体类AI（依西美坦），拒绝AI或不能耐受者可服用他莫昔芬。
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