十年可见春去秋来——过去几十年里，乳腺癌患者腋窝管理发生了多个戏剧性的变化，最终结果是腋窝手术的范围整体缩小。让我们顺着时间的长轴，一起看看乳腺癌腋窝管理的前世今生！
认识到腋窝淋巴结状态对患者预后有显著影响之后，乳腺癌的腋窝管理就成为乳腺癌治疗的重要话题。此前，腋窝淋巴结清扫（ALND）一直是乳腺癌外科术式的重要环节，然而，随着对乳腺癌生物学特性的逐步了解，影像学的发展使早期乳腺癌诊断率提高，保乳治疗、前哨淋巴结活检（SLNB）等术式的出现改变了传统腋窝清除的概念，乳腺外科的治疗理念更是从以往“最大可耐受治疗模式”逐步演变成今天的“最小最有效治疗模式”1。新辅助治疗的应用日益增多，对确定乳腺癌患者腋窝分期和局部控制所需的腋窝手术范围提出了挑战。近日，来自印第安纳大学医学院、华盛顿大学医学院、MD安德森癌症中心、圣路易斯大学医学院的学者发表在《Annals of Surgical Oncology》的综述，介绍了乳腺癌腋窝管理的里程碑研究2。
一、初次手术患者的腋窝处理
早在19世纪，乳腺癌被认为是局部病变3，腋窝是乳腺与远处转移性疾病之间的过渡点，且切除淋巴结是防止乳腺癌远处转移的必要条件，经典的Halsted根治术就是依据此理论设计的手术方式。然而，随着对乳腺癌不断深入的理解和认知，许多学者意识到淋巴结的切除并不是预防扩散的必要步骤，而是乳腺癌分期和预后的重要组成部分，识别淋巴结转移还可指导临床医生进行全身治疗，并考虑对胸壁和/或局部淋巴结进行放射治疗。大约20年前，乳腺癌亚型成为指导治疗和确定预后的重要决定因素，腋窝分期成了“配角”。
ALND面临挑战——NSABP B-04试验
NSABP B-04试验的目标是确定小范围手术+/-放疗是否与Halsted根治术一样有效。1,079例腋窝淋巴结阴性的患者被随机分配接受根治性乳房切除术、全乳切除术+术后放疗、仅全乳切除术。在腋窝管理方面，患者随机分配到ALND、腋窝放疗或不进行腋窝治疗。10年和25年随访结果均显示，3组患者的总生存率、无远处转移生存率、无复发生存率或无病生存率没有差异（图1）4,5。
图1 3组患者随访25年期间的预后
值得注意的是，该试验有一个淋巴结阳性患者的试验组，患者随机接受根治性乳房切除术或全乳切除术+腋窝放疗。淋巴结阳性的患者接受腋窝手术或放疗的生存率没有差异。
淋巴结阴性的患者中，原位或局部复发的累积发生率存在差异，接受全乳切除术+放疗的患者复发率最低。不同组患者首次发生远处复发的累积发生率没有差异。365例单纯行乳房切除术的患者中，有68例（18.6%）腋窝复发。腋窝复发的中位时间为14.8个月（2-134.5个月）。研究人员估计，约40%仅接受乳房切除术的患者在初次手术时没有切除阳性淋巴结。这些数据很重要，因为它们表明，保留阳性淋巴结，且不进行手术或放疗，并不会显著增加远处复发率或乳腺癌相关死亡率。
SLNB初露锋芒——NSABP B-32试验
临床医生开始尝试较小的手术来获取腋窝淋巴结转移情况，前哨淋巴结活检（SLNB）应运而生1。NSABP B-32是一项随机对照的3期试验，纳入5,611例淋巴结阴性的浸润性乳腺癌患者，旨在证实在前哨淋巴结阴性的患者中，仅接受SLNB或ALND的总生存率、无病生存率、局部控制情况在统计学上是等效的6。
研究结果显示，两组的局部复发率均＜1%（图2），SLNB术后局部淋巴结复发率较低。此外，与ALND相比，SLNB组患者报告的与活动范围、水肿、疼痛和感觉缺陷相关的结局和发病率较低。
图2 前哨淋巴结阴性患者的无病生存率
由此证实，前哨淋巴结为阴性时，对于淋巴结阴性的乳腺癌患者，仅行SLNB也不失为一种合适、安全、有效的治疗方法。
ALND在微转移乳腺癌患者中的地位再受撼动——ACOSOG Z0011和Z0010试验
ACOSOG Z0011试验
ACOSOG Z0011试验是一项3期非劣效性试验，纳入989例淋巴结阴性的临床T1或T2浸润性乳腺癌患者，计划进行全乳照射+保乳治疗。术中或术后随机选择有1或2个前哨淋巴结阳性的患者接受或不接受ALND。
ALND切除的淋巴结中位数为17个，仅前哨淋巴结切除（SLND）的淋巴结中位数为2个。中位随访6.3年后发现，两组患者的总生存率没有差异(ALND组 vs SLND组：91.8% vs 92.5%)，局部复发率也很低（ALND组 vs SLND组5年无病生存率：分别为82.2% vs 83.9%）。研究提示，在接受保乳和全身治疗的局限性SLN转移性乳腺癌患者中，与ALND相比，仅SLND不会降低患者的生存率7。
图3 不同组患者的总生存率和无复发生存率
但在并发症方面，与接受SLNB相比，ALND组报告伤口感染、浆膜瘤和感觉异常的患者比例更高。1年时，ALND组淋巴水肿的主观发生率较高。10年时，ALND组淋巴结复发的累积发生率为0.5%，SLNB组为1.5%（P=0.28）。
ACOSOG Z0010试验
在Z0011试验的同时，ACOSOG启动了Z0010试验，Z0010试验是一项前瞻性观察性研究，临床T1或T2淋巴结阴性乳腺癌患者接受保乳手术、SLNB、全乳照射治疗，通过对患者前哨淋巴结和骨髓标本进行免疫化学染色，从而确定生存率和转移之间的关系。
免疫组化检测3,325例前哨淋巴结（SLN）标本中，肿瘤阳性率为10.5%。免疫细胞化学检测3,413例骨髓标本，肿瘤阳性率为3.0%。中位随访6.3年的结果显示，SLN转移的免疫组化证据与总生存率无关。这项研究强调，SLN微转移对于早期乳腺癌患者可能没有临床意义。
腋窝放疗“新秀登场”——AMAROS试验
AMAROS试验是一项随机、多中心、开放性、3期非劣效性试验，纳入T1或T2浸润性乳腺癌患者，且无明显淋巴结病变，评估与ALND相比，腋窝放疗是否能提供相当的局部控制，且副作用较少。前哨淋巴结阳性的患者随机接受ALND或腋窝放疗。在ALND组，33%的患者有额外的阳性淋巴结。
5年时，ALND后腋窝复发率为0.43%，放疗后腋窝复发率为1.19%（图4）。在1年、3年和5年的随访中，ALND患者淋巴水肿的发生率明显高于放疗患者。研究得出，临床淋巴结阴性但前哨淋巴结阳性的患者可以选择腋窝放疗，而无须进行ALND。
图4 不同组患者的5年腋窝复发率
二、新辅助化疗后的腋窝处理：Marker“上位”记
所有关于腋窝管理的临床试验都是在接受前期手术治疗的患者身上进行的，它们对接受NAC治疗的患者的适用性还没有很好的定义。腋窝评估通常应在乳腺癌诊断时进行。由于临床腋窝检查的准确率非常低，因此腋窝超声检查也作为术前诊断常规影像学检查的一部分。
对于NAC前临床淋巴结阴性的患者，建议是使用双示踪剂进行SLNB腋窝分期，在乳腺手术时进行。如果SLN阴性，则无需进一步的腋下手术；如果SLN为阳性，则应进行ALND。如果无法识别SLN，则应进行ALND。
对于NAC前临床淋巴结阳性的患者，既往均在NAC后接受ALND。目前的数据表明，不同亚型的患者腋窝对NAC的应答可能存在差异，这也对NAC后立即进行ALND的必要性提出了质疑。
Marker在手，“天下我有”——ACOSOG Z1071试验
这项2期临床试验纳入了756例18岁以上接受NAC的cT0–4、N1–2、M0原发性乳腺癌伴淋巴结转移（经穿刺活检证实）的女性患者，主要终点是确定淋巴结初阳性妇女新辅助化疗后SLNB的假阴性率（FNR）。
研究显示新辅助治疗后SLNB FNR为12.6%，使用双示踪，FNR为10.8%；检出3枚以上前哨淋巴结，FNR为9.1%。检出的前哨淋巴结中如果包括新辅助治疗前使用Marker标记的转移淋巴结，FNR则降为6.8%。提示在最初接受NAC的cN1患者中，可以根据以下路径实施SLNB，以进行淋巴结分期：
使用临床腋窝检查和腋窝超声引导下SLNB；
双示踪淋巴结标记检测；
诊断时在活检证实阳性的淋巴结中放置Marker，并确保在SLNB时切除Marker标记的淋巴结；
确保至少移除两个SLN。
靶向淋巴结切除术（TAD）进一步改善腋窝评估：Caudle等人研究8
研究纳入208例经活检证实，淋巴结中放置Marker的淋巴结转移患者，患者接受新辅助治疗。新辅助治疗后，37%的患者获得了淋巴结病理学完全缓解（pCR）。
TAD手术简单地说，就是在手术前1-5天，在超声引导下将一枚碘-125粒子置入Marker标记的淋巴结中。在手术前或手术时注射造影剂，如放射性同位素（锝-99m硫胶体）和/或美蓝。手术过程中，碘-125装置上的伽玛探针用于识别置入粒子的淋巴结，锝-99m硫胶体用于识别SLN。所有蓝染、有放射性或可触及的淋巴结均被切除并标记为SLNs（图5）。
图5 碘-125粒子定位的Marker标记腋窝淋巴结的切除
共有96例患者接受了TAD手术，其中85例也接受了ALND，FNR降至2.0%（1/50例）。
图6 TAD预测新辅助治疗后淋巴结应答的能力
研究提示，常规应用TAD可以可靠地识别系统性治疗清除所有淋巴结病变的患者，避免了ALND。
从Halsted根治术、扩大根治术、SLNB到目前Marker的应用，我们可以看出，在过去几十年中，乳腺癌患者的腋窝管理已经从最初保证患者生命这一基本需要，上升到目前以更小创伤、更精准干预为目标。在这一过程中，影像学和病灶标记技术的发展提供了很大的助力。相信正在进行的试验和未来的研究，将进一步为不同乳腺癌亚型患者描绘一幅幅腋窝管理的新“蓝图”。
1. 谢芳, 等. 乳腺癌腋窝淋巴结清扫的外科手术进展. 中华全科医学 2015,013(012):2033-2035.
2. Fisher CS, et al. Ann Surg Oncol 2020,27(3):724-729.
3. 贺青卿, 等. 预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的研究进展. 中华乳腺病杂志(电子版) 2007,1(5):185-185.
4. Fisher B, et al. N Engl J Med 1985,312(11):674-681.
5. Fisher B, et al. N Engl J Med 2002,347(8):567-575.
6. Krag DN, et al. Lancet Oncol 2010,11(10):927-933.
7. Giuliano AE, et al. JAMA 2011,305(6):569-575.
8. Caudle AS, et al. J Clin Oncol 2016,34(10):1072-1078.
苏公网安备32059002004080号
