Salvage Therapy for Hodgkin’s Lymphoma: A Review of Current Regimens and Outcome
复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗选择依然较为匮乏，一直是学界关注的重点之一。维布妥昔单抗、免疫检查点抑制剂等新药的引入为这类疾病的治疗打开了新局面。近期，一篇发表在Journal of Blood Medicine杂志，题为“Salvage Therapy for Hodgkin’s Lymphoma: A Review of Current Regimens and Outcomes”的综述对复发/难治性霍奇金性淋巴瘤的临床诊疗方案、研究进展进行了总结与分析。【肿瘤资讯】特邀李颢教授向您深入解析复发/难治性霍奇金淋巴瘤的挽救治疗。
本文要点
1. 针对复发/难治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）的挽救治疗效果有限
2. 维布妥昔单抗单药及联合方案打开R/R HL挽救治疗新格局
3. 免疫检查点抑制剂在R/R HL治疗中的应用
4. 反应预测和预后因素：PET，ctDNA，血清生物标志物……
5. 巩固与维持治疗策略
山东大学齐鲁医院血液科
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医药教育协会血液学专业委员会委员
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
中国老年学学会血液病专家委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会多发性骨髓瘤工作组副组长
山东省研究型医院协会淋巴瘤免疫治疗分会副主任委员
美国 Rutgers University 留学（2000-2001）
针对复发/难治性霍奇金淋巴瘤的挽救治疗效果有限
复发/难治性（relapse/refractory，R/R）霍奇金性淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL）尚无较好的治疗策略，采取的挽救治疗措施旨在强化疗效并尽可能减少急性或长期的副反应。根据前瞻性研究的数据，有2% ~ 30%的HL患者接受一线治疗后会出现复发或难治性状态，需要进行挽救性化疗。患者基线特征和初治强度都会对患者的R/R率产生影响，R/R HL病例的预后也会因一线治疗后的反应和持续时间不同而不同；目前临床上主要利用PET技术对HL患者的治疗策略进行评估与分级。
目前R/R HL的最佳挽救方案尚未明确。化疗挽救方案大部分采取更高剂量和更高频次的铂类药物治疗，其中最常用的是顺铂，但对于化疗不敏感的难治患者来说这类挽救方案的完全缓解（CR）率差强人意，血液相关的毒副反应出现频率从9%到100%不等，安全可控性较差；联合用药的挽救方案包括多柔比星与吉西他滨、长春瑞滨，以及异环磷酰胺和/或苯达莫司汀，总体缓解率（ORR）相似，耐受性相对较好，毒性主要体现在血液学方面。
维布妥昔单抗单药及联合方案打开R/R HL挽救治疗新格局
近期，一些基于化疗的挽救方案开始尝试与生物制剂结合使用，以提高CR率。在R/R HL治疗相关的研究中出现了一个振奋人心的转折点——维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）。维布妥昔单抗是一种抗体-药物偶联、靶向CD30阳性细胞的新型制剂，由人源靶向CD30单抗、甲基澳瑞他汀E（微管抑制剂MMAE）通过蛋白酶可切割的连接体偶联而成。维布妥昔单抗能够被选择性地传递到CD30阳性细胞，既可通过细胞毒性化合物在胞内释放杀伤细胞，还可以通过干扰微管形成导致细胞周期阻滞。
最初，维布妥昔单抗被用作单一药物投入淋巴瘤治疗相关的临床试验，近期的研究中则更多关注其联合常规化疗的效果。维布妥昔单抗单药治疗在淋巴瘤中带来的ORR达60% ~ 75%，CR为17% ~ 44%，疗效喜人。另外值得注意的是，这些研究中大多数病例（33%~100%）都是既往高剂量化疗后再次复发。安全性方面，维布妥昔单抗方案在淋巴瘤中耐受性良好，最常见的治疗相关副反应是外周神经病变，造血系统毒性（主要为中性粒细胞减少）是第二常见的不良事件。
在联合治疗方案的相关研究中，维布妥昔单抗主要与苯达莫司汀组合。不同剂量的尝试表明，常规剂量的维布妥昔单抗（1.8 mg/kg）联合90 mg/m2苯达莫司汀相对疗效较好。联合治疗的安全性总体可控，耐受性尚可，主要的3 ~ 4级毒性包括中性粒细胞减少、肺部感染和周围神经病变。考虑到这些研究纳入的患者很大比例（50% ~ 100%）都对既往化疗不耐受，联合方案取得阳性结果或能为R/R HL治疗带来曙光。
还有几项研究报道了维布妥昔单抗与常规多药联合化疗（poly-CT）组合在R/R HL中的应用，包括维布妥昔单抗分别联用ESHAP、DHAP和GVD。这些方案作为一线或后续挽救治疗均获得了超过90%的缓解率（CR均达到70%及以上），其中维布妥昔单抗联合GVD治疗的ORR达100%，联合ESHAP方案时出现3 ~ 4级副反应的比例则较高，血液毒性出现率达到96%。
在首次挽救治疗无效、预后不良的患者中，维布妥昔单抗单药也取得了不错的效果。回顾性分析显示99例此类患者接受维布妥昔单抗治疗后，ORR和CR率分别为56%和29%，并在巩固性移植治疗后获得了更长时间的总生存期。
免疫检查点抑制剂在R/R HL治疗中的应用
针对免疫检查点分子（比如PD-1）的单克隆抗体的引入也给预后不良HL病例的挽救治疗带来重大进步。HL细胞本质上易受PD-1抑制，因为它们都经由9p24.1染色体拷贝而来，导致PD-1配体在肿瘤细胞上过度表达。免疫检查点抑制剂能够使恶性细胞对免疫攻击敏感，从而下调PD-1表达并阻断对T细胞的抑制作用。
近期发表的研究显示，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都能够在晚期HL患者中发挥作用。总的来说，复发患者接受纳武利尤单抗联合高剂量化疗或维布妥昔单抗治疗均获得了不错的ORR水平，但CR水平相对较低；和联合维布妥昔单抗的方案比较，联合化疗的患者再次复发几率更高；治疗的主要毒副反应表现为免疫系统的过度响应或自身免疫并发症。帕博利珠单抗在化疗复发、接受维布妥昔单抗治疗复发、接受化疗联合维布妥昔单抗方案治疗的人群中效果大同小异，ORR达到69%，CR率为22%，疗效与毒性状况均与纳武利尤单抗近似。
反应预测和预后因素：PET，ctDNA，血清生物标志物……
除了临床因素外，挽救性治疗期间的临时PET评估被认为可能作为判断患者对治疗的敏感性和预测生存期的有效指标。晚期HL相关的前瞻性研究结果证实，对于R/R HL患者，在巩固治疗后测定中期PET值，有助于预估生存期；2个疗程后PET阳性的患者通常CR率更低，生存期更短。但对于PET是否能够用于疗效应答的预测尚无定论，若能在前瞻性研究中得到证实，PET或可作为反应和生存的预后标志物，将有助于对患者进行分层，细化治疗。
近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）追踪技术为治疗敏感性的评估提出了一种更成熟、更有吸引力的分子方法。Spina等人的研究很好地证明了ctDNA是天然肿瘤DNA（native tumoral DNA）的代表，包含不同的突变；最常见的突变位于STAT6基因（40%）。在R/R HL人群中，ctDNA包含原始突变或诊断时未出现的其他突变；经典HL已被证实存在大量类似于在实体肿瘤中发现的突变。
此外，还有一些血清生物标志物，诸如胸腺活化调节趋化因子（TARC）和半乳糖素-1，两者都在HL特有的Reed Sternberg细胞上高表达，可用于监测一线治疗的反应。
巩固与维持治疗策略
自体干细胞移植加上后续化疗已成为一线挽救化疗后R/R HL患者的标准治疗策略，既往研究采取该方案获得的总生存（OS）率达到近80%。现在维布妥昔单抗也在一些研究中被作为后线维持治疗的新尝试，获得了不错的生存改善并显示出良好的耐受性，对比安慰剂组PFS提高近20%。
对于常规放化疗或自体移植后依然难治或复发的患者，还可采取异体干细胞移植。近年来，同种异体干细胞移植领域取得了许多进展，如引入减轻治疗负荷或非清髓调节方案（RIC和NMAC）、感染性并发症控制的改善、HLA分型的分辨率、移植物抗宿主病治疗和预防等。总的来说，这些进展令生存率得到了一定的改善。但考虑到免疫耐受和潜在毒副作用，异体干细胞移植在HL中的应用率依然较低。
Castagna L, Santoro A, Carlo-Stella C. Salvage Therapy for Hodgkin's Lymphoma: A Review of Current Regimens and Outcomes. J Blood Med. 2020 Oct 27;11:389-403.
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