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陈洁教授：2020国际会议神经内分泌肿瘤内科治疗新进展

2020年11月16日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经内分泌肿瘤（NET）是一类相对少见的肿瘤，疾病异质性强，治疗方法多样，需要根据疾病特点综合统筹应用生长抑素类似物（SSA）、化疗、靶向治疗等治疗手段。2020年各大国际会议中NET的内科治疗进展不断，中山大学附属第一医院的陈洁教授系统深入地就各种治疗方式进展进行分享。

NET的治疗需要根据肿瘤的分化程度、Ki-67指数等指标综合使用SSA，靶向治疗，化疗，免疫治疗等手段。2020年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会等大会上陆续公布了NET内科治疗进展，总的说来老药物有改良，新药物见曙光。

解读嘉宾

陈洁

主任医师，教授博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委
Journal of Pancreatology 编委
中华消化杂志通讯编委
专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究

SSA二线增量及维持数据亮眼，一线单药对G3肿瘤疗效欠佳

SSA单药通常用于Ki-67≤10%，生长抑素受体高表达且肿瘤负荷低的NET一线治疗。2020年ENETS公布了一项小样本回顾性研究，纳入59例Ki-67≥10%的胰腺NET（pNET）患者，结果发现，主要终点无进展生存（PFS）为11.9个月，5年总生存（OS）率为64.2%。但是G3肿瘤（PFS 4.7个月）及肝肿瘤负荷大于50%的pNET患者使用SSA疗效欠佳。ASCO也公布一项SSA单药治疗14例G3胃肠胰NET（GEP-NET）的研究，发现中位PFS为4.4个月，同样效果不佳。

SSA二线增量治疗已经写入欧美指南，今年的一项意大利研究对140患者进行回顾性分析，标准剂量SSA胰腺治疗进展后，高剂量SSA作为后线治疗，总体中位PFS长达31个月，并且二线治疗优于后线治疗。ESMO公布一项SSA增量治疗进展性中肠和胰腺NET的前瞻性Ⅱ期CLARINET FORTE研究，患者分别再获得8.3个月和5.6个月的PFS时间，Ki-67≤10%者获益最大（图1）。ESMO还公布一项SSA维持治疗的研究，分化好的十二指肠胰腺G1/G2 NET一线治疗（化疗、靶向治疗后）达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后分别予SSA维持治疗或安慰剂治疗，两组的中位PFS分别是19.4个月 vs 7.6个月，中位OS分别是未达到 vs 41.9个月（图2）。

图1.二线增量CLARINET FORTE研究的PFS

图2.SSA维持治疗的PFS和OS

GETNE-TRASGU研究是迄今为止SSA单药一线治疗最大规模的欧洲多中心研究，在535例患者中对比了奥曲肽（LAR）和兰瑞肽（ATG）G的疗效，结果发现两组中位PFS分别是27.3个月 vs 28.6个月，没有显著性差异。研究者还建立了SSA疗效相关因素分析模型，发现与SSA疗效负相关的因素包括Ki-67指数，腹膜、骨转移，原发一线，肝转移瘤负荷大于50%，碱性磷酸酶升高＞2.5倍正常值，肿瘤稳定时间小于3个月，疗效正相关因素包括中性粒/淋巴细胞比例，无功能肿瘤，肝转移瘤负荷小于25%，肿瘤稳定时间大于3个月。

靶向治疗进展不断，评价标准值得商榷

靶向治疗方面，抗血管生成药物依然是热点。帕唑帕尼的荟萃分析纳入4项Ⅱ期研究，中位PFS 11.6个月，中位OS 24.6个月，疗效较舒尼替尼历史数据没有改善。索凡替尼对比安慰剂的胰外队列SANET-ep和胰腺队列SANET-p Ⅲ期结果公布，研究获得阳性结果，SANET-ep研究中位PFS分别是7.4个月 vs 3.9个月（图3A），SANET-p研究的中位PFS分别是13.9个月 vs 4.6个月（图3B），均具有显著性差异。RESUNET研究为舒尼替尼在pNET G1/G2中的再使用研究的前瞻性Ⅱ期单臂研究，11例既往舒尼替尼治疗失败的晚期G1/G2 pNET患者，经过至少一种非抗血管生成药物治疗后，再次使用舒尼替尼治疗，中位PFS为7.2个月，客观患者率（ORR）为9.1%，表明舒尼替尼治疗失败的pNET经过其他药物治疗后再次使用舒尼替尼治疗仍可有效。

图3.（A）SANET-ep研究的PFS；（B）SANET-p研究的PFS

抗血管生成靶向药物疗效评估中，陈洁教授团队的单中心回顾性研究和西班牙的多中心前瞻性研究均表明评估舒尼替尼治疗GEP-NEN的疗效时，Choi标准比RECIST标准更敏感更准确，CT灌注可能作为预测抗血管生成药物贝伐珠单抗疗效及筛选可能获益患者的功能影像标记物。

化疗方案细分

化疗存在未被满足的需求。NET G3对以铂类为基础的化疗方案疗效欠佳，目前指南建议替莫唑胺（TEM）或链脲霉素（STZ）为基础的化疗方案，或尝试将FOLFOX用于一线化疗。ASCO上一项多中心回顾性临床研究探讨了不同一线化疗方案对G3 NET的治疗效果，一线化疗方案主要包括EP、FOLFOX、TEM和STZ，发现FOLFOX的ORR和疾病控制率（DCR）最高，分别为52.8%和80.6%；而中位PFS以TEM基础的化疗方案最长，为12个月，EP方案仅5.2个月，所有非EP方案中位PFS为9个月。在分化良好的G3 NET中，以TEM或STZ为基础的烷化剂治疗或为最合适的治疗方案，ESMO公布一项回顾性NET-CONNECT研究，发现基于铂类化疗的ORR为25%，DCR为70%，ALK（烷化剂，TEM或STZ）的ORR为46%，DCR为82%，SSA的ORR为0，DCR为50%，其他方案ORR为19%，DCR为68%（图4）。ENETS上一项研究评价了ALK再次治疗的有效性和安全性，对晚期分化良好的（G1、G2或G3）pNET患者，既往接受ALK1治疗有效后暂停治疗（＞3个月），进展后再次进行ALK2治疗，发现ORR为0，SD为62%，中位数PFS2为9.2个月，PFS2在有激素症状和治疗暂停期＞12个月的病例中显著延长。陈洁教授团队最新发表一项多中心回顾性研究，发现Ki-67指数可以预测卡培他滨+TEM（CAPTEM）对GEP-NET的疗效，Ki-67在10%～40%区间范围的患者ORR最高，PFS最长。另一项研究对比了EP和IP方案一线治疗分化差GEP-NET，发现两组的中位PFS分别为6.4和5.8个月，中位OS分别为11.3和10.2个月，没有显著差异。

图4.NET-CONNECT研究各化疗药物治疗G3 NET的ORR和DCR

一项日本的研究探索了高级别肺神经内分泌癌（HGNEC）（大细胞和小细胞神经内分泌癌）根治性手术后EP和IP辅助化疗方案的优劣，两组3年无复发生存（RFS）率分别为65.4%和69%，EP组和IP组3年OS率分别为84%和79%，EP依旧是标准辅助化疗方案。

免疫治疗：单药前途有限，联合未来可期

NET属于免疫“冷”肿瘤，抗PD-1抗体单药治疗GEP-NET和NEC的抗肿瘤效果有限，高PD-L1表达、CD8+浸润和高肿瘤突变负荷（TMB）等指标可能和疗效相关。DART SWOG 1609研究探索了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗非胰NETs患者的疗效，结果发现总ORR为25%，高级别NEC的ORR为44%，低到中级别NET的ORR为0，6个月PFS率为31%，其中高级别NET为44%，低中级别NET为14%，中位PFS 4个月，中位OS为11月。DUNE探索了度伐利尤单抗联合CTLA-4单抗tremelimumab治疗NET，ORR低，疗效中等。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展期G1/G2 NET显示出中等程度的临床疗效。索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究入组了晚期实体瘤30例，其中21例NET患者，总ORR为28%，DCR为76%，正在进行Ⅱ期研究以进一步验证结果。而化疗联合肽受体放射性核素治疗（PRRT）也已进行，初步数据分析表明CAPTEM/PRRT在pNET中的12个月PFS率和在中肠NET中的15个月PFS率与对照组均相似，CAPTEM/PRRT的临床获益率数值上高于对照组，但是毒性增加。

综上，NET的各种治疗手段百花齐放，需要细分亚型，结合疗效相关生物标志物，并联合使用多种治疗手段。更多的临床研究正在进行中，结果让人拭目以待。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Bella

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