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陆明教授：SSA一线治疗NET，有章可循，更待力证

2021年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经内分泌肿瘤（NET）是一类异质性极强的肿瘤，而生长抑素类似物（SSA）具有抗分泌作用和抑制肿瘤生长的作用，已成为NET最常见的治疗药物。然而，在临床实践过程中，对于SSA的临床应用仍存在着诸多问题，针对这些问题目前也亦有相应的临床研究给予了一定程度的答案。对此，【肿瘤资讯】邀请了北京大学肿瘤医院的陆明教授，进行了“神经内分泌肿瘤SSA类药物治疗进展”的学术分享，并对其精要内容进行梳理。

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陆明教授

陆明教授指出生长抑素类药物（SSA）之所以成为NET治疗的主要药物，其根本原因在于SSTR受体的普遍表达是NET的共性。基于此，针对SSTR2+++和SSTR5++的SSA奥曲肽和兰瑞肽得以开发，以奥曲肽为代表的SSA在上市后亦不负众望，使得NET远处转移患者的生存期显著延长。国外研究显示，1973～1987年 (奥曲肽上市前)NET远处转移患者中位生存期仅为18个月，而1988～2004年(奥曲肽上市后)患者的中位生存期显著延长至39个月。

SSA是NET最常用的一线治疗方案

SSA在NET治疗中的地位来源于长效奥曲肽和长效兰瑞肽的两项前瞻性的Ⅲ期临床研究（PROMID/CLARINET），结果证实了SSA具有抗肿瘤增殖活性，可有效延缓功能和无功能NET的疾病进展。ENETS，NCCN，ESMO等国外指南，以及中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南、中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识中均指出，SSA是分化良好的晚期NET患者（包括胸部和胃肠胰来源）的一线推荐治疗药物。在真实世界中，SSA亦颇具安全性和生活质量的优势，因此，2020年的Oncologist报道显示SSA已经成为GEP-NET最常用的一线方案。

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SSTR是NET最主要的治疗靶点

然而，SSA的应用尚存在没有解答的问题：其一，SSA的一线应用；其二，Ki67＞10%的晚期转移NET患者，SSA是否适用？其三，SSA能否用于NET-G3?其四，SSA进展后加量是否依然有效？其五，NET术后是否需要SSA辅助治疗？其六，SSA联合治疗是否可行？

SSA不仅可用于Ki67＞10 NET患者，且二线治疗加量有效

所幸，随着时间的推移，这些问题已经逐渐有了答案。

● SSA的一线应用上，在多个真实世界研究中，SSA类药物均是胃肠胰NET最常用的一线治疗方案，并具有良好的疗效与安全性。其中，最为突出的是两项研究，一项是2020 年Oncologist杂志发表的一项真实世界研究收集了2003年7月～2015年5月Dana-Farber癌症研究所数据，研究结果显示，SSA单药治疗是晚期GEP-NET最常用的一线治疗方案(69.7%)，13.4%的患者采用一线SSA联合其他药物治疗。仅9.7%的患者采用细胞毒性药物治疗。并且二线治疗80%以上患者采用SSA联合方案；另一项是2020年发表于J Clin Oncol杂志的GETNE-TRASGU研究，从西班牙R-GETNE和Christie NHS两个数据库中，纳入535例使用SSA晚期一线治疗的病例，研究结果显示，患者平均PFS 28.7个月 (95% CI, 23.8 -31.1) ，平均OS 85.9个月 (95% CI, 71.5-96.7)。同时，该研究探索了预测SSA一线治疗晚期GEP-NET疗效的预测模型，发现PFS与九个因素密切相关，包括Ki67指数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、原发肿瘤部位、肝脏受累、腹膜转移、骨转移、碱性磷酸酶、使用SSA前被记录的进展状态、症状。

基于真实世界研究结果，提示SSA类药物是目前国际上晚期低级别神经内分泌瘤最主要的临床用药。此外，中国正在开展一项SSA的前瞻性、Ⅲ期、单臂、开放标签、多中心临床研究，评估使用兰瑞肽ATG120mg/4周对于晚期G1级或G2级胃肠胰NET的疗效和安全性，计划入组43位患者，试验还在招募阶段。

● 对于Ki67＞10%的晚期转移NET患者，，根据2020年ENETS大会的3034-2壁报显示，即使是中位Ki67＞15%的患者，使用SSA后中位PFS亦可达11.9个月，G2和G3患者的中位PFS分别可达12.2个月和4.7个月，因此，SSAs 类药物治疗Ki67 10～30%之间的胰腺NET是安全有效，但在NET-G3疗效有限；后续需要前瞻性研究。基于该研究至少可以提示，对于NET-G2，尤其是肿瘤负荷小的患者，SSA类药物是可以选择的治疗。

● 对于NET-G3患者，2021年ENETS大会所公布梅奥中心SSA单药治疗高分化G3-NET患者（壁报H12）结果显示PFS为4.4个月，疾病控制率（DCR）为55%，3名患者在SSA单药治疗中至少延长了24个月的病情稳定期，因此，NET-G3患者亦可使用SSA进行治疗；2020年ENETS报道的回顾性研究纳入了NET-G3的患者，PFS 4.7个月，提示在这个人群中，可以从SSA治疗获益的相对比较少，除非肿瘤负荷比较小，否则其他治疗手段，包括PRRT/靶向/化疗可能还是首选的治疗方案。除此之外，2021年最新版NCCN指南提出对于SSTR表达阳性和/或有症状的G3级患者同样推荐使用SSA进行治疗，考虑其原因也与该类患者可选择的治疗手段少有关。

● 对于SSA进展后加量问题，早在2016年版的ENETS指南中即指出SSA加量是晚期GEP-NET二线治疗选择。不论是在2020年的JCEM杂志中高剂量SSA治疗进展期高分化NET研究、NETTER-1研究、CLARINET FORTE研究还是2021ENETS高剂量SSA治疗NET的研究，均显示在二线治疗中SSA加量有效，而且兰瑞肽的加量有效性还和Ki67相关。

综合这几项研究结果，SSA加量二线治疗NET患者，均取得比较明显的临床获益，考虑到低级别神经内分泌瘤发展缓慢，如何保证生活质量需要重视，而SSA类药物加量很好的安全性也是临床做为二线选择的原因，尤其是对于Ki67指数低、肿瘤负荷小的患者获益更大。

● 在SSA的术后辅助治疗研究，来自于中国真实世界的临床研究，结果显示胰腺NET术后SSA类药物辅助治疗可能具有降低复发率的可能性，但是毕竟是回顾性研究，希望看到研究的详细数据分析。

● 联合用药是现在肿瘤治疗的一大模式，SSA亦不例外，不仅在真实世界中SSA联合治疗是最常见的二线治疗方案，而且，AXINET研究证实了阿昔替尼联合长效奥曲肽客观缓解率（ORR）优于单药奥曲肽，ATLANT研究则证实SSA联合替莫唑胺治疗胸部NET,可以带来37.1周的中位PFS获益的情况，因此，以SSA为基础的联合治疗尽管缺少直接对照的高质量临床试验，但现有数据提示联合治疗具有一定优势，也是临床主要的治疗选择。

SSA前景光明，期待更多NET治疗力证

SSA目前仍是低级别NET最主要的一线治疗药物，Ki67≥10%的NET-G2，SSA类药物可以延长患者的PFS，尤其是肿瘤负荷相对较低的患者，而且，SSA类药物增量安全，可以进一步延长疾病控制时间。在NET的手术治疗方面，对于≤2cm的胰腺NET，如无法手术，可以考虑SSA类药物治疗，而胰腺NET术后辅助治疗，SSA类药物似乎可以延长PFS，但是只是回顾性研究。

SSA作为基础用药，联合靶向或化疗是目前国际上常用治疗方案，综上的所有研究以回顾性研究为主，未来还需要更多的前瞻性研究数据给予治疗底气。

陆明

教授

北京大学肿瘤医院消化内科主任医师副教授硕士生导师

专业方向：消化系统恶性肿瘤的药物和综合治疗
社会兼职：中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员兼秘书长，青委会副主委
北京医学会肿瘤分会青委副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国医学前沿杂志（电子版）编辑部主任

责任编辑：Yoly
排版编辑：Chris

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