神经内分泌肿瘤（NET）是一类异质性极强的肿瘤，虽然从发病率上，该病并不属于常见肿瘤，但是，随着近年来患者生存期的延长，临床医生遭遇NET患者的几率亦大大增加。对于晚期NET的治疗，更是讲究在遵循循证医学证据的规范化治疗的基础上，进行个体化的治疗。2021年5月30日，在“2021诺华神经内分泌肿瘤首届肿内高峰论坛”上，来自中山大学附属第一医院消化内科的陈洁教授，进行了“晚期内分泌肿瘤的治疗规范与个体化”的学术分享，【肿瘤资讯】在此对其精要内容进行梳理。
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委
Journal of Pancreatology 编委
中华消化杂志通讯编委
专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究
陈洁教授
诊断是规范个体化治疗的基础，在分享开始，陈洁教授即对于胃肠胰、支气管、胸腺NET的最新病理诊断标准进行了回顾，指出了病理与临床日趋紧密的结合趋势，而在NET分期上，目前采用的是美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期标准，陈洁教授团队对其内容进行了翻译，方便大家在临床进行使用。
目前，国内外不同学术组织总共发布了不同版本的7个NET临床诊疗指南或共识，这些指南为NET进行规范化的治疗提供了基本的框架，但是，在该框架下应该强调个体化。
NET的总体治疗原则
NET的治疗手段包括：手术（包括外科手术和内镜下手术）、放射介入治疗（射频消融、TAE、放射性粒子植入等）、放疗（外照射）、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）、药物治疗（化学、生物、分子靶向等），这些手段几乎涵盖了现今肿瘤所有的治疗手段，如何进行排兵布阵，这是临床亟需解决的问题。
NET总体的治疗原则主要包括：其一，对于局限性肿瘤，应选择根治性手术（包括内镜下手术）；其二，对于进展期肿瘤，可选择姑息性减瘤术；其三，对于只有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移灶的局部治疗，甚至肝移植；其四，针对脑转移和骨转移，部分可以采用外照射放疗；其五，对于转移性NET也可以应用核素标记的SSA类似物进行PRRT治疗。
NET的治疗药物和治疗选择
在此次会议的学术分享中，陈洁教授主要针对NET的药物治疗进行了探讨。NET的治疗药物主要分为控制激素相关症状的药物和控制肿瘤生长的药物，具体分类如下：其一，控制激素相关症状的药物：在NET的患者群体中，大约有20%的患者体内会分泌各种激素，因此，对于此类患者首先需要进行激素相关症状的控制，否则患者在进行抗肿瘤增殖治疗之前，可能就会因这些激素的亢进分泌导致严重临床症状，甚至死亡，控制激素相关症状的药物，主要包括：生长抑素类似物（SSA, 包括奥曲肽、兰瑞肽等）、干扰素［部分SSA效果欠佳者］、其他特异性激素或激素相关综合征阻断剂［质子泵抑制剂（胃泌素瘤之卓－艾综合征）、肾上腺阻断剂（美替拉酮、米非司酮、米托坦，主要应用于ACTH瘤导致的库欣综合征）、二氮嗪（抑制胰岛素合成释放，主要用于胰岛瘤）、特罗司他乙酯（针对难治性类癌综合征，抑制5-羟色胺合成）］。其二，控制肿瘤生长的药物：主要包括生长抑素类似物和靶向药物［mTOR受体抑制剂（依维莫司）、抗血管生成靶向药物（主要为TKI类）、细胞毒化疗药物（顺铂、依托泊苷、链脲霉素、5-FU、替莫唑胺等）。生长抑素类似物在NET的治疗中是一个具有基础地位的药物，既具备抗分泌的作用，又有抗增殖的作用。
对于如此之多的NET治疗药物，在进行药物选择时，应该在多学科诊疗（MDT）的基础上进行个体化的选择，考虑的主要因素主要包括：肿瘤部位、功能性vs非功能性、肿瘤分期（负荷与转移分布范围）、生长速度（注意时空异质性）、肿瘤血供／代谢／生长抑素受体（SSTR）表达（影像学和功能影像学提供相关信息）、药物毒性谱与患者基础疾病、有无预测疗效的生物标志物、药物可获得性以及医保是否支付等。
SSAs治疗的个体化思考
对于SSAs类药物而言，抗激素分泌是其天然生理功能，而抗肿瘤增殖的证据，主要来自于两大经典临床研究：PROMID和CLARINET（图1），这两大研究奠定了SSAs对于胃肠胰NET和不明原发灶NET（Ki67 <10%）的抗肿瘤增殖地位。
图1: PROMID和CLARINET研究及结果
通过相关研究发现，与SSAs治疗无疾病进展生存（PFS）正相关的因素包括：中性粒／淋巴细胞比率（2:8）；无功能肿瘤；肝转移瘤负荷<25%和肿瘤稳定时间大于3个月，而负相关的因素包括：高Ki67指数；腹膜、骨转移、原发胰腺；肝转移瘤负荷大于50%；碱性磷酸酶升高大于2.5倍正常值；肿瘤稳定时间小于3个月。
因此，SSAs疗效得到优化的需要对适用人群进行筛选，该药是晚期分化良好的胃肠胰（G1/G2）及原发灶不明NET（G1/G2）的一线治疗选择，也可适用于经过病理检测或者68Ga生长抑素PET-CT扫描证实生长抑素受体阳性表达的肺和纵膈类癌及非典型癌，患者的Ki67增殖指数越低、生长越缓慢、肿瘤负荷越低，越能从该治疗中获益，而且，SSAs在控制激素相关症状及肿瘤生长上，还具备一定的增量效应，且安全性可控。在此基础上，SSAs还存在个体优化的空间，其一，高负荷肝转移经过TAE充分减瘤后，可以显著延长SSAs治疗的PFS时间（我们团队的研究，待发表）；其二，化疗或靶向治疗后的SSAs维持治疗可以显著延长PFS和总生存（OS）（REMINET研究）；其三，Ki-67指数大于10%的G2级NET SSAs治疗依然有PFS的获益（ENETS 2020）；其四，G3级NET SSAs治疗PFS在4～5个月之间（ENETS2020、2021、ASCO-GI 2020），最新2021版NCCN指南推荐用于不可切除的、生物学行为良好的、SSTR阳性或伴激素症状的G3 NET（证据级别不充分）。
分子靶向治疗的个体化思考
分子靶向治疗致力于在控制NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，最受关注的是mTOR受体信号通路和VEGF/PDGF受体信号通路，针对此两条信号通路的代表性靶向药物包括mTOR抑制剂依维莫司和多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。
其中，舒尼替尼和同是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的索凡替尼在pNET Ⅲ期临床研究中显示，中位PFS分别为11.4个月和10.9个月，客观缓解率（ORR）分别达到了9.3%和19%（图2）。值得注意的是由于胰腺NET比非胰腺NET的血供丰富，因此，索凡替尼在胰腺NET中所取得的中位PFS和客观有效率均高于非胰腺的NET（图3）。这也提示我们可能通过对NET血供的评估（CT或者其他能够反映肿瘤血供的功能影像标记物）来预测抗血管生成药物疗效并选择可能获益的患者。
图2: 5种TKI类抗血管生成药物在NETs（G1/G2）中的临床试验效果比较
图3: 索凡替尼在胰腺和非胰腺中的疗效对比
除此之外，RADIANT-3和RADIANT-4研究（图4），亦明确了依维莫司在晚期胰腺、肺、胃肠道或不明原因NET中的抗增殖作用，所针对的都是分化好的G1/G2级NET患者。
图4：依维莫司的抗NET增殖研究
目前，对于依维莫司和舒尼替尼，临床上并没有对其应用的先后顺序进行明确。不过，可以根据药物的毒性谱和患者治疗的基线特征进行选择，对于高血压、心血管疾病、出血倾向、存在穿孔／瘘风险以及胰岛素瘤的患者，优选依维莫司；对于糖尿病和潜在肺部疾病的患者，优选舒尼替尼。
联合用药的个体化思考
在目前的肿瘤治疗领域，联合用药是常见的用药模式。
RADIANT-2研究，对于依维莫司＋SSAs，能否呈现1+1 >2的效果进行了探索，虽然，总体而言无论PFS还是OS都是阴性的结果（图5），但是，在结直肠亚组中，依维莫司＋长效奥曲肽组和安慰剂＋长效奥曲肽组的中位PFS呈现了显著差异（22.9个月vs6.6个月）。
AXINET研究，对于阿昔替尼（TKI）联合长效奥曲肽用于晚期G1/G2非胰腺NET的Ⅱ／Ⅲ期临床研究结果显示PFS无统计学差异，ORR有统计学差异（图6）。
图5: RADIANT-2研究结果
图6: AXINET研究结果
因此，对于依维莫司，适用于分化良好的晚期GEP-NET（G1/G2）、肺及不明原发灶NET，长效奥曲肽联合依维莫司可尝试用于单药治疗进展后的直肠NET；舒尼替尼主要用于晚期pNET（G1/G2）；索凡替尼，适用于胰腺及非胰腺晚期分化好的G2/G2 NET患者。值得注意的是，除了临床试验入组之外，目前没有证据支持和指南推荐分子靶向药物用于分化差神经内分泌癌的治疗。此外，临床上要高度重视对靶向药物的不良反应管理。
关于免疫治疗
由于神经内分泌肿瘤总体而言属于“免疫冷肿瘤”，初步结果显示抗PD-1抗体单药治疗GEP-NET和NEC的抗肿瘤活性有限，2021版NCCN指南仅推荐帕博利珠单抗可以在错配修复缺乏（dMMR）、高微卫星不稳定（MSI-H）或晚期高肿瘤突变负荷（TMB-H）的肿瘤（生物学行为差的G3 NET或者NEC）在前序治疗进展并没有满意的替代治疗的患者中使用。目前正在进行多项临床试验，研究免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向治疗、放疗和PRRT的抗肿瘤疗效， 2020版NCCN指南推荐肺外分化差NEC，化疗进展后可尝试Nivo+Ipi双免联合治疗（基于DART SWOG 1609研究），此外，免疫治疗中有效的预测生物标志物还需要进一步的探索。
肝转移的治疗原则和个体化处理要点
肝脏是NET特别是胃肠胰NET最常见的转移部位，根据2020版NCCN指南，推荐的治疗方式包括：外科手术、消融、肝动脉栓塞。
● 消融方式包括：射频、微波、冷冻消融，适用于转移病灶不超过4个，每个病灶不超过3厘米的患者。
● 肝动脉栓塞的方式包括TAE、TACE、TARE，指征包括：分化好的NET，不可切除的肝转移瘤；SSAs或其他系统治疗下的激素症状控制不满意或者肿瘤进展；肝转移负荷大者，可以不必等待肿瘤进展而直接使用栓塞减瘤。相对禁忌症是肝功能差、肝肿瘤负荷大于70%、胰十二指肠切除、括约肌切开术或者胆道支架植入后，高转移负荷者需要多次栓塞，栓塞间隔为4周左右，栓塞前常规使用短效奥曲肽。
需要注意的是对于分化差的NEC肝转移不推荐任何针对肝转移的局部治疗。
总结
陈洁教授在学术分享最后指出，晚期NET治疗，指南共识是规范治疗的基础，对指南共识的解读和灵活使用需要个体化，而规范与个体化治疗需要MDT团队。
排版编辑：Chris
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