罕见肿瘤，并不罕见：你的肿瘤有可治疗靶点吗？
GCP中心团队的前期研究将中国罕见肿瘤初步定义为发病率低于2.5/100,000的肿瘤。并对cBioPortal数据库中4901例符合该定义的罕见肿瘤样本基因组二代测序数据进行分析，发现库中可以检索到的罕见肿瘤的63个病理亚型中可治疗靶点（actionable alterations）（ALK融合，BRAF突变，BRCA1/2突变，CDKN2A缺失，EGFR突变，FGFR1/2/3融合/扩增，MET扩增，KIT突变，NTRK融合，RET融合及ROS-1融合等）的变异率为20.40% (1000/4901)，而来自中国人群的罕见肿瘤样本（67个病理亚型）的二代测序检测结果提示中国罕见实体瘤人群中的基因变异率更高为53.43%（701/1312）。该结果为罕见肿瘤的精准治疗和临床试验方案设计提供了一定的理论基础和研究依据。
为此，医科院肿瘤医院GCP中心研究医生和药师将分别对几种罕见肿瘤的疾病概况、治疗现状和治疗药物（潜在治疗药物）进行专题分享。
腹膜后脂肪肉瘤
是罕见的间叶细胞来源的恶性肿瘤，发病率占全部恶性肿瘤的1%以下，但在腹膜后软组织肉瘤中则是最常见的类型，约占原发性腹膜后软组织肉瘤的41%~45% [1, 2]。根据 2013 年世界卫生组织软组织肿瘤组织学分类，脂肪肉瘤可分为高分化脂肪肉瘤(well differentiated liposarcoma，WDL)、去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma，DDL)、黏液性脂肪肉瘤(myxoid liposarcoma，ML) 和多形性脂肪肉瘤(pleomorphic liposarcoma，PL）4个亚型[3]。不同病理类型决定其不同的预后及侵袭性[4]。高分化型脂肪肉瘤及黏液型脂肪肉瘤属低度恶性肿瘤，转移率低，但局部复发率高，5年生存率达90%；去分化型及多形性、脂肪肉瘤属高度恶性，极易复发及转移[5, 6]。
临床表现
腹膜后脂肪肉瘤发生在腹膜后潜在腔隙,早期通常无明显症状，发展较为缓慢，临床诊断较为困难，易误诊、漏诊，后期主要为局部压迫导致的症状如腹痛，以及转移到远处部位后产生的相应症状。
图1 腹膜去分化脂肪肉瘤远处转移。A）左下颌下可见部分坏死的转移灶，导致下颌下肌肉和舌扭曲。B）右枕部转移灶，周围无水肿。
影像学
腹膜后DDL的影像学表现与其内部不同分化成分的比例和分布有关（图2）。当出现腹膜后较大不均质性肿块，边界清楚，呈分叶状或多结节状，病灶内部包含不同比例的脂肪成分和非脂肪成分，可伴钙化（骨化），中央伴囊变、坏死，而无淋巴结和远处转移时，应考虑DDL的可能。术前PET/CT能明确显示病变范围、毗邻脏器、远处转移情况，有助于手术计划的制定，不同亚型脂肪肉瘤在PET-CT上的表现也会有一定区别。
图2 81岁亚洲男性，伴有腹痛。影像学显示左腹膜后有巨大软组织肿块，密度不均匀，累及腰大肌（红星标注），邻近脊柱和左肾下极，靠近脾、主动脉和左髂总动脉。穿刺病理提示高级别去分化脂肪肉瘤。
组织病理学
图3 A）去分化脂肪肉瘤。腹膜后肿块的切除标本显示细胞瘤，由不典型梭形细胞组成，细胞核深染，胞浆中等数量。破骨细胞样巨细胞分散在肿瘤内（HE染色）。
B）原发性肿瘤内可见中度细胞瘤样骨样病灶，并含有轻度非典型的骨细胞，这与异种骨肉瘤的分化相一致，可见矿化。
C）免疫组织化学肿瘤表现为弥漫性、强的CDK4核表达，与去分化脂肪肉瘤的诊断一致。
D）皮下肿块的活检显示类似的肿瘤，由不典型的梭形细胞和散布的巨细胞组成，活检标本中肿瘤样骨不明显。
分子病理学/基因组学
WDL和DDL的细胞遗传学特征来自于其12号染色体长臂的异常扩增。12号染色体包含很多重要的基因，其中MDM2，CDK4，HMGA2等已证实在WDL中起到致恶变作用，另外，PPAR-γ，RET基因及FGFR途径也会受到影响。CDK4在超过90%的腹膜后WDL/DDL中存在CDK4扩增，是脂肪肉瘤中常见的扩增基因。
图4 FISH检测的12号染色体长臂的CDK4基因扩增
手术
手术是目前公认的腹膜后脂肪肉瘤最主要的治疗方法[8]。根治性切除术为同侧腹膜后脂肪全切术，为此往往需要联合脏器切除，甚至重要血管需切除后重建，以达到R0/R1切除，降低局部复发风险。然而，即使临床意义上的根治切除仍然难以避免肿瘤的转移和复发，多次复发的肿瘤手术难度大，常难以再根治。
化/放疗
尚无循证医学证据证实腹膜后脂肪肉瘤对放疗敏感。对于不能切除或转移性WDLS和DDLS的患者，标准治疗包括化疗，通常在一线使用蒽环类药物，可与异环磷酰胺联合使用。
靶向治疗
CSCO指南推荐哌柏西利作为腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤的二线治疗。CDK4扩增发生于超过90%的腹膜后WDL/DDL，是脂肪肉瘤中常见的扩增基因之一。CDK4编码的蛋白，可磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRB），使其与pRB-E2F复合物分离。分离后的E2F与DNA结合，上调基因转录，促进细胞从G1进入S期。Lee等人。对48例腹内脂肪肉瘤（96%腹膜后，31WDL/17DD）完全切除的患者进行实时PCR检测[9]。术后局部复发的WDL患者CDK4扩增水平显著增高（P=0.041）。这些发现为使用CDK4拮抗剂治疗脂肪肉瘤提供了理论基础。
目前CDK抑制剂在腹膜后脂肪肉瘤中的临床试验共4项，其中两项使用帕柏西利，一项使用riboliclib,还有一项泛CDK抑制剂flavopiridol联合阿霉素。其中样本量最大的研究包括15名腹膜后WDL患者[10]。12周无进展生存率（PFS）为57.2%，并有一例达到完全缓解（CR）。
免疫治疗
美国MD.Anderson癌症中心2018年开展了一项新辅助免疫治疗的II期随机单中心的临床研究，旨在对比单药Nivolumab以及Nivolumab联合伊匹木单抗联合手术治疗去分化脂肪肉瘤患者中的疗效和安全性；同时收集了术前后的组织标本，血标本以及粪便进行基因组、免疫组及微生物组的探索性研究。期待这一研究结果为我们揭示免疫治疗在脂肪肉瘤中的效果。
图5 新辅助免疫治疗在去分化脂肪肉瘤患者中的随机II期临床研究示意图
图6 新辅助治疗研究中的标本收集及探索性研究示意图
临床试验
目前认为高分化/去分化脂肪肉瘤中可能的驱动基因如下表所示，主为MDM2，CDK4，HMGA2，FRS2(MAPK/ERK及PISK/AKT/mTOR通路),DDR2（PI3K/AKT/mTOR通路），PPAP-γ，YEATS 4（P14/P21/MDM2），以及FGFR 3（PI2K/AKT/mTOR，RAS），RB，CEPA等基因和通路的变异。下表列出了已经发现的基因变异类型及针对性靶向治疗药物选择和正在开展的临床试验。
综上所述，腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤从发病率来看属于罕见恶性肿瘤，目前影像学和病理学诊断已经较为成熟，但临床治疗手段除可手术的早期肿瘤外较为欠缺。鉴于其特殊的基因组学变异，如CDK4扩增发生率较高，因此CDK4/6抑制剂可能是有效的靶向药，且已有少数临床前及小样本II期临床研究显示出一定的有效性，但仍需要相对大样本的研究证实，同时探索性的分子标志物的筛选来进一步提高疗效是未来发展的方向。另外，腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤其他通路变异的靶点上如RET及FGFR等发现新的针对性的靶向药物或精准治疗模式是新的有潜力的发展方向。最后，免疫治疗的研究相对匮乏，尤其在晚期和转移性腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤，需要临床医生和科学家更多的关注。
1. Taguchi, Y., S. Takashima, and K. Tanaka, [A case of phenytoin intoxication caused by interaction between phenytoin and capecitabine]. Brain Nerve, 2015. 67(2): p. 213-7.
2. Demetri, G.D., et al., Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy: Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. J Clin Oncol, 2016. 34(8): p. 786-93.
3. Fletcher, C.D., The evolving classification of soft tissue tumours - an update based on the new 2013 WHO classification. Histopathology, 2014.64(1): p. 2-11.
4. Dong, M., et al., Significant partial response of metastatic intra-abdominal and pelvic round cell liposarcoma to a small-molecule VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor apatinib: A case report. Medicine (Baltimore), 2016.95(31): p. e4368.
5. Goeckenjan, G., et al., [Prevention, diagnosis, therapy, and follow-up of lung cancer]. Pneumologie, 2010.64 Suppl 2: p. e1-164.
6. Mansfield, S.A., R.E. Pollock, and V.P. Grignol, Surgery for Abdominal Well-Differentiated Liposarcoma. Curr Treat Options Oncol, 2018.19(1): p. 1.
7. YUAN Xiaolu, L.Y., XIANG Wanliu, WEI Jianguo, CAO Zhong, XU Liu.Pathological features of 102 cases of liposarcoma and analysis of recurrent cases.J Clin Pathol Res.2019, 39(8) :1628-1633.
8. 罗成华，金黑鹰，苗成利，等 . 腹膜后脂肪肉瘤 诊断和治疗专家共识 (2016) [J]. 中国微创外科杂 志，2016,
9. Lee, S., et al., CDK4 amplification predicts recurrence of well-differentiated liposarcoma of the abdomen. PLoS One, 2014.9(8): p. e99452.
10. Dickson, M.A., et al., Progression-Free Survival Among Patients With Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma Treated With CDK4 Inhibitor Palbociclib: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol, 2016.2(7): p. 937-40.
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