晚期尿路上皮癌（UC）
晚期UC包括局部晚期UC和转移性UC，通常无法治愈。一线标准治疗是以顺铂为基础的化疗，但二线治疗选择非常有限。在过去的5年中，新药不断涌现，ICI、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和抗体偶联药物（ADC）（图3）等新药给晚期UC的二线治疗格局带来了改变。
图3. 晚期尿路上皮癌新疗法批准时间表
1. 含铂化疗仍是一线标准治疗
由于多数膀胱癌患者年龄较大，或有多种合并症，MVAC方案治疗尤其需要注意毒性反应（中性粒细胞减少、粘膜炎和周围神经病变、3-4％的死亡率）。GC方案与MVAC方案疗效相似，但毒性更小。一项Ⅲ期临床研究显示，GC方案与MVAC方案ORR（49％ vs. 46％）和OS (14个月 vs. 15个月)相近。另一项对比ddMVAC方案和ddGC方案的随机Ⅲ期研究中，虽然OS无显著差异，但ddMVAC耐受性更好，疾病控制也更为持久。另外，研究者也对紫杉烷类（紫杉醇和拉洛他赛）联合GC的三药方案进行了广泛的研究。但由于毒副反应（如中性粒细胞减少症和疲劳）严重，且缺乏OS获益，目前临床并不认可三药方案。因此，GC方案和ddMVAC方案已被广泛用于mUC的一线治疗。
对于顺铂不耐受的患者，GCa方案在EORTC 30986试验 (NCT00014274) 中进行了评估。该研究总共纳入238例mUC并肾功能损伤（肾小球滤过率在30 ~ 60ml/min）、和/或PS ≥ 2的未经治患者，比较了GCa与M-CAVI方案。中位随访4.5年，两个队列的ORR和OS无差异，但GCa的耐受性更好、严重急性毒性发生率更低。研究者对长春氟宁（一种对肾功能不全患者可安全使用的治疗UC的药物）联合卡铂和长春氟宁联合吉西他滨（VG）的方案也进行了对比。两组的疗效相似，但VG组的血液学毒性更低。最近，VINGEM研究 (NCT02665039) 在59例CrCl为30-60 ml/min且PS状态≤1的患者中比较了VG与GCa方案。主要研究终点PFS改尚未达到；尽管VG较GCa有更高的CR率（22％ vs. 3％），但3-4级中性粒细胞减少症（62％ vs. 43％）和中性粒细胞减少性发热（31％和7％）的比例也更高。因此，GCa目前仍然是顺铂不耐受的mUC患者一线首选化疗方案。
2. ICIs改变了mUC的治疗格局
目前，FDA已经批准5种ICIs (阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗 和 avelumab) 用于治疗含铂类化疗失败的mUC，2种ICIs (阿替利珠单抗和帕博利珠单抗) 用于不适合顺铂患者的一线治疗。表2列出这些获批药物关键临床试验的结果。
表2：晚期尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂的关键临床试验
(1). ICIs 用于mUC二线治疗
IMvigor210 (NCT02108652) 首次证明阿替利珠单抗对含铂化疗进展的UC具有抗肿瘤活性。在该研究的铂难治队列中，阿替利珠单抗组ORR为15％，中位随访11.7个月，持续缓解率为84％（38/45）。3-4级irAE发生率为5%，包括肺炎，肝炎和皮炎。基于此， 阿替利珠单抗于2016年5月获得FDA加速批准用于铂难治性晚期UC。IMvigor211 (NCT02302807) 随后进一步评估了阿替利珠单抗对比化疗用于铂化疗失败mUCh的疗效。在该项Ⅲ期随机对照研究中，总共纳入931例患者，随机给予阿替利珠单抗或研究者选择的化疗方案（多西他赛，紫杉醇，长春氟宁）。结果显示，在整个研究人群中，阿替利珠单抗组的OS均有显着改善，且耐受性更好（3-4级AE发生率为20％ vs 43％）。值得注意的是，在PD-L1高表达人群中，阿替利珠单抗组的OS并没有显著改善，并且PD-L1表达不能预测疗效，两组PD-L1高表达人群的结局均更好。
2017年2月至5月有4种ICIs相继获批用于铂难治性晚期UC，但只有帕博利珠单抗是基于I级证据获批的药物。在KEYNOTE-045 (NCT02256436) 的随机对照Ⅲ期研究中，总共纳入542例铂难治性mUC患者，随机分为帕博利珠单抗组与研究者选择的化疗方案（紫杉醇，多西他赛，长春氟宁）组，帕博利珠单抗的ORR更高（21.1％ vs. 11.4％），死亡风险下降了27％，且耐受性更好（任何等级AE：60.9％ vs. 90.2％； 3-5级AE，15％ vs. 49.4％）。随访24个月，帕博利珠单抗的生存获益依然显著（HR: 0.7; 95％CI: 0.57-0.86; P = 0.0004）。而纳武利尤单抗，度伐利尤单抗和avelumab分别基于Ⅰ期和Ⅱ期研究的结果（ORR在18％-24％），均在铂耐药的mUC获得了FDA的快速批准，但这3种药物目前尚无计划开展Ⅲ期临床试验以获得FDA的常规批准。
(2). ICIs用于不适合顺铂化疗患者
在IMvigor210研究的不适合顺铂队列中，阿替利珠单抗组的ORR为23％，中位PFS为2.7个月，中位OS为14.8个月。在所有PD-L1亚组均有获益。irAE的发生率与铂难治队列相似。基于此，阿替利珠单抗于2017年5月获得快速批准，用于不适合顺铂化疗患者的一线治疗。
帕博利珠单抗在KEYNOTE-052（NCT02335424）研究中也被证实其对于不适合顺铂患者的一线治疗具有的持久疗效。在该研究中，PD-L1高表达（CPS≥10）较CPS <10者缓解率更高（37％ vs. 18％），但两组人群均显示出的持久缓解。基于此，帕博利珠单抗在2017年5月获得FDA的加速批准，成为无需考虑PD-L1状态、不适用顺铂化疗mUC患者的一线治疗。
(3). 免疫联合化疗
单药ICI疗效有限。免疫与化疗、靶向治疗和其他免疫治疗相结合的新的联合治疗策略也在mUCh中进行了探索。早期研究表明，GC联合ipilimumab可使外周血中CD4+和CD8+T细胞的扩增，这一扩增与疾病的持久控制相关。
多项Ⅲ期随机研究已经启动，以探索一线PD-1/PD-L1抑制剂vs.标准含铂化疗vs免疫联合化疗的潜在益处。IMvigor130研究（NCT02807636）是一项对比阿替利珠单抗±含铂化疗用于未经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌的研究。该研究显示，与单纯化疗相比，阿替利珠单抗+化疗可改善PFS（分层HR: 0.82; 95％CI 0.70 ~ 0.96; P = 0.007）; 但是，尚未达到中期OS分析显著性差异的预定阈值（HR: 0.83; 95％CI 0.69 ~ 1.00; P = 0.027）。目前该试验正在进行，最终OS拭目以待。安全性方面，联合组与单纯化疗组相似。在类似设计的KEYNOTE-361研究中 (NCT02853305) ，帕博利珠单抗+化疗对比化疗未达到主要终点OS和PFS。值得注意的是，在试验完成之前，IMvigor130和KEYNOTE-361的数据与安全监督委员会独立地表示，纳入研究的PD-L1低表达患者中，PD-1/PD-L1单药治疗组较标准化疗组具有更高的死亡率。这一发现导致FDA和欧洲医学机构将阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的一线使用的指征更改为不适合顺铂的mUC患者的一线治疗，并将使用范围仅限于PD-L1表达高的患者群体。因此，PD-L1检测对于确定顺铂不适合患者是否可以免于铂类化疗至关重要。
正在进行的PD-l/PD-L1联合治疗用于mUCh一线治疗的Ⅲ期研究还包括：CheckMate 901 (NCT03036098)、NILE (NCT03682068)以及免疫与enfortumab vedotin (EV)联合使用的临床试验 (NCT04223856)。
(4). 双免疫治疗
mUC的双ICIs治疗中也正在探索。在CheckMate 032研究中（NCT01928394），不同剂量ipilimumab+纳武利尤单抗联合治疗在2个队列中进行了评估。3mg/kg ipilimumab+1mg/kg 纳武利尤单抗ORR最高，达38.5％，且ipilimumab的缓解率呈剂量依赖性的。Ⅲ期研究CheckMate 901将明确ipilimumab+纳武利尤单抗能否成为mUC的标准一线治疗。同样，度伐利尤单抗+tremelimumab的Ⅰ期试验在铂难治性mUC的中显示出抗肿瘤活性，尤其是PD-L1高表达者（29.4％ vs. 15.1％）。因此，研究者在未经治的mUC中进行了度伐利尤单抗 ± tremelimumab对比化疗的Ⅲ期DANUBE试验（NCT02516241），该研究显示，在PD-L1高表达（≥25％）人群中度伐利尤单抗单药、不论PD-L1状态人群中度伐利尤单抗联合tremelimumab，均未能较化疗显著改善OS。
(5). ICI在含铂化疗后的维持治疗
研究者还探索了含铂化疗后的ICI维持治疗。在GU14-182研究中（NCT02500121），mUC患者在最多8个周期的一线含铂化疗后接受帕博利珠单抗（n = 55） 或安慰剂维持治疗（n = 52）。平均随访14.7个月，50％的患者交叉至帕博利珠单抗组。帕博利珠单抗维持显著延长PFS (HR: 0.64; 95% CI 0.41‐0.98; P = 0.038)。类似设计的的Ⅲ期研究JAVELIN Bladder100探索了avelumab维持治疗的效果（NCT02603432），近期结果显示avelumab维持治疗可改善OS 。这是首个随机试验证明ICI早期应用可显著改善OS，或可改变mUC的标准治疗。
3. FGFR抑制
FGFR是一种致癌基因，与肿瘤增殖存活、迁移侵袭和血管生成有关。FGFR变异，特别是FGFR3，可见于20%的晚期UC中，且FGFR3变异在管腔亚型（Ⅰ型）中富集。因此FGFR3变异的肿瘤对FGFR3靶向治疗具有潜在易感性。
最初，多靶点酪氨酸激酶抑制剂dovitinib对FGFR3变异、铂难治性晚期UC患者没有临床活性，可能与其活性和特异性差有关。相比之下，FGFR1-3抑制剂BGJ398的Ⅰ期篮子试验在UC队列中ORR达38%；疾病控制率达75%。
泛FGFR抑制剂erdafitinib是研究最广泛、也是目前唯一经FDA批准用于治疗晚期UC的FGFR抑制剂。Erdafitinib在FGFR3变异、铂难治性晚期UC的Ⅱ期研究显示，ORR和DCR分别为42％和80％。在ICIs治疗失败的患者中，70％的患者出现了临床反应。FGFR3变异为具有以下一种或多种改变：FGFR3（R248C，S249C，Y373C，G370C）或FGFR基因融合体（FGFR3-TACC3，FGFR3-BAIAP2L1，FGFR2-BICC1，FGFR2-CASP7）。基于此，erdafitinib于2018年3月获得FDA批准，用于FGFR2和FGFR3突变的、铂化疗后进展的晚期UC患者。FGFR3抑制剂常见的AE，包括高磷血症、口腔炎和手足综合征。此外，erdafitinib对包括中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离在内的眼部疾病发出警告，因此在治疗前4个月每月和治疗后每3个月需进行一次眼科检查。除了erdafitinib，几种新的FGFR抑制剂(pemigatinib、rogaratinib、infigratinib、derazantib、Debio 1347、AZD4547和TAS-120)和FGFR3特异性单克隆抗体(MOAB)(Vofatamab)正在进行的不同阶段的临床研究。
4. 抗体偶联药物
抗体偶联药物（ADC）由3个部分组成：靶向肿瘤的单克隆抗体、蛋白酶可裂解的连接子和化疗药物。
UC细胞表面有几种高表达的蛋白，包括SLITRK6、Nectin-4、trop-2和HER2。维布妥昔单抗（ASG-15ME）是一种由SLITRK6抗体和干扰微管合成化疗药组成的ADC。在多线治疗失败的mUC的Ⅰ期试验中，ORR达37.5%，可逆性眼部AE发生率为29.4％。
EV（ASG-22ME），是一种由nectin-4抗体与vedotin构成的ADC。在Ⅰ期剂量递增/剂量扩展研究中，在多线治疗失败的晚期UC中ORR为40％。在推荐的Ⅱ期剂量（1.25 mg/kg）下缓解率更高。≥3级AEs发生率为28%，以乏力(50%)、脱发(48%)和食欲下降(41%)最常见。在对155例患者的最新分析显示，EV的Ⅱ期推荐剂量下ORR达33％，中位缓解时间为24.3周，PFS为23.1周。最常见的≥3级AEs是贫血(7%)、低钠血症(6%)、尿路感染(6%)和高血糖(5%)。基于该研究，FDA于2019年12月快速审批该药用于接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期UC患者。
EV与帕博利珠单抗联合用于mUC的一线治疗也进行了探索，ORR达73％，CR达15.6％。中位随访10.4个月，55％的患者持续响应。联合治疗的副作用与单药的副作用相似。基于次，EV-302的Ⅲ期研究将比较这种联合疗法与吉西他滨加铂化疗。
其他ADC包括sacitizumab govitecan和DS-8201a均处于临床开发的早期阶段。Sacitizumab govitecan靶向Trop-2，并释放一种名为SN-38的拓扑异构酶I抑制剂。一项晚期实体肿瘤Ⅰ/Ⅱ期篮子研究的中期分析显示，对既往接受铂类化疗和/或ICI治疗的晚期UC，其ORR为31%。常见的≥3级AEs包括中性粒细胞减少症(38%)、贫血(11%)、低磷血症(11%)、腹泻(9%)、疲劳(9%)和发热中性粒细胞减少症(7%)。DS‐8201a靶向HER2并与拓扑异构酶I抑制剂DXd相连。DS‐8201a目前正在多个实体瘤进行Ⅰ期试验（NCT02564900），还与纳武利尤单抗联合在晚期乳腺癌和尿路上皮癌中进行评估（NCT03523572)。
5. 抗血管生成疗法
多个VEGF/VEGFR抑制剂单药已在晚期UC中进行研究，具有一定的抗肿瘤活性。VEGF/VEGFR抑制剂联合化疗在其他实体瘤中可能更为有效。然而，在一项评估GC加贝伐单抗的安慰剂对照的Ⅲ期试验中，联合治疗未能改善OS。同样，Ramucirumab与多西紫杉醇联合较多西紫杉醇未能改善铂类经治mUC的OS。
另一种涉及VEGF/VEGFR抑制剂的组合是与ICIs联合使用。Cabozantinib是一种VEGFR2/c-MET/RET酪氨酸激酶抑制剂，现已在铂难治晚期UC的Ⅰ期扩大队列中与纳武利尤单抗(±ipilimumab)联合进行研究。有趣的是，这项研究纳入既ICI初治和ICI难治的患者。在ICI初治人群（n = 26）中，Cabozantinib + 纳武利尤单抗（n = 15）和Cabozantinib + 纳武利尤单抗 + ipilimumab（n = 11）的ORR分别为50%和22%。在7名ICI难治患者中，2名出现PR，表明该组合具有克服ICI耐药的潜力。3-4级AEs的发生率为69%，最常见的是乏力、脂肪酶升高和低磷血症，3例患者因严重irAEs停止治疗。VEGF酪氨酸激酶抑制剂/ICI组合的进一步研究正在进行中。
结论
在过去的十年中，我们对UC的发病机制和治疗的认识发生了转变。尽管基于顺铂的化疗仍然是围手术期和一线的标准治疗，但UC的治疗模式正迅速改变，其中包括5个ICIs用于铂难治性UC、2个ICIs用于顺铂不适合和PD-L1高表达患者的一线治疗。最近，erdafintib和EV也获批用于铂难治性晚期UC。下一个十年的研究重点将是：这些疗法在早期疾病的应用；治疗顺序和组合的优化；改进患者筛选；确定新的治疗靶点。
Vaibhav G. Patel MD, William K. Oh MD, Matthew D. Galsky MD. ACS Journals.; CA Cancer J Clin; 07 August 2020.
责任编辑：Annie
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