百济神州自主研发的BGB-290 帕米帕利用于治疗中国卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验（BGB-290-102研究）数据在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会首次发布。2020年9月18日 ，本报特邀参与此次研究的卵巢癌领域顶级专家复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授、北京大学人民医院的崔恒教授、湖南省肿瘤医院的王静教授、湖北省肿瘤医院的黄奕教授、浙江省肿瘤医院的陈仲波教授和复旦大学附属肿瘤医院的温灏教授结合最新研究进展就卵巢癌临床治疗话题展开讨论。
复发性卵巢癌治疗中，化疗存在局限性
会议伊始，主持人温灏教授首先指出，从卵巢癌目前的治疗现状来看，根据年初《柳叶刀》杂志发表文章显示卵巢癌5年生存率仅41.8%，多年未有进步；绝大多数患者初治时即为晚期（2009 FIGOⅢ~Ⅳ期），在手术和化疗为主的初始治疗后约70%的患者2年内会复发；通常晚期卵巢癌患者会经历多次化疗，每次化疗后患者的无进展生存期（PFS）逐渐缩短，从铂敏感变成铂耐药，到最后没有有效的治疗方法，变成了临床医生非常棘手的难题。
随后，温灏教授抛出第一个问题：对于晚期卵巢癌患者，以手术和化疗为主的初始治疗约70%的患者会在2年内复发，对于反复复发的卵巢癌，化疗有哪些局限性？
对此，吴小华教授认为，复发性卵巢癌患者的治疗中存在局限性，比如疗效有限，部分数据显示，铂敏感复发性卵巢癌（PSOC）和铂类耐药性卵巢癌（PROC）患者往期化疗客观缓解率（ORR）分别只有40%和11.8%；此外，患者经过多线化疗后，对化疗的耐受能力也明显下降（骨髓抑制/血小板下降/贫血），且化疗存在累积毒性；易发生铂过敏：随着化疗线数的增加，铂过敏的比例逐渐增加；同时，患者也会有心理抵触，第三方调研发现，有约30%的复发性卵巢癌患者惧怕化疗，因此特别希望能够接受非化疗的新疗法的治疗。
考虑到目前化疗方案在复发性卵巢癌治疗中的局限性，研究者们开始思考靶向药物在复发性卵巢癌的治疗中能有怎样的发展空间。从此次ESMO公布的最新PARP抑制剂帕米帕利的BGB-290-102研究数据中可以看到，帕米帕利在PSOC患者和PROC患者的单药治疗中均显示出了优越的ORR和持续缓解时间（DOR）。
那么对于BRCA突变的三线及以上卵巢癌患者，PAPR抑制剂治疗是否可以成为与化疗并行的解决方案 ，从而解决临床上化疗带来的局限性呢？对此，黄奕教授表示，既往公布的多项临床研究已经证实，帕米帕利在卵巢癌患者的后线治疗中均发挥了很好的作用，尤其对于PSOC的患者。此次公布的BGB-290-102研究数据显示，无论是在PSOC还是PROC的患者中均可以看到获益：帕米帕利治疗PSOC患者的ORR可以达到64.6%；PROC患者的ORR可以达到31.6%，DOR也均在1年左右。另外，靶向药物的安全性也优于化疗，尤其患者在经过多线化疗后，往往对化疗产生惧怕心理。因此，黄奕教授认为帕米帕利可以作为一种替代化疗的方案。
王静教授也认为，自PAPR抑制剂“横空出世”以来已获得多部指南的推荐。目前，NCCN指南推荐PAPR抑制剂用于PSOC患者的维持治疗。对于卵巢癌患者而言，以前有种说法叫“生命不息，化疗不止”，很多患者反复复发，导致从心理上惧怕化疗，影响治疗依从性。因此，临床实践中，是否也可以考虑除了将PAPR抑制剂用于维持治疗，以拉长“铂间期”外，还可进一步替代化疗，使患者无论在用药安全性上还是在便利性上均能够获益。当然，也期待后续更多循证医学证据的支持。
PARP 抑制剂新成员帕米帕利独特机制，带来卓越的临床效果和安全性
目前，中国已获批上市的PARP抑制剂有奥拉帕利和尼拉帕利，百济公司自主研发的PARP抑制剂帕米帕利也即将在中国和海外上市。 不同的PARP抑制剂有不同的特点，帕米帕利在机制上可以概括为三点：一是对PARP1和PARP2酶的强效高选择性；其次，它不是P糖蛋白（ P-gp）的底物，存在抗耐药性；第三，帕米帕利有更强的血脑屏障穿透能力。
陈仲波教授指出，BGB-290-102研究数据给了临床非常大的惊喜。首先，帕米帕利不是p糖蛋白底物，可能更适合化疗耐药或PARP抑制剂耐药后的患者。另外，较强的血脑屏障穿透性除可治疗卵巢癌脑转移患者，对于预防脑转移也很有意义，但目前还需要更多临床研究数据来进一步验证。随后，王静教授认为，疗效明确是评价PARP抑制剂的标准之一，这一点在帕米帕利的BGB-290-102研究中已经体现，另外，抗耐药性和较强的血脑屏障穿透性也给帕米帕利锦上添花。吴小华教授则指出，PARP抑制剂的耐药大多是获得性的，如果在一线即开始使用帕米帕利可能就不会产生耐药，这是涉及用药顺序的问题。
BGB-290-102研究中也有关于帕米帕利在中国晚期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中应用的安全性问题。对此，吴小华教授介绍道，帕米帕利60 mg BID单药治疗的不良反应以血液学毒性为主。其他不良反应大多1~2级。有91.1%的患者可以通过调整剂量后，持续治疗未终止，仅有7.1%因AE而停药。总体安全性可接受。在方案调整（PA）后，通过积极的剂量调整和密切的血液学监测，血液学不良事件跟其他PARP抑制剂相似，没有患者因血液学事件终止治疗。同时，不良反应基本发生在前2个月，可以通过密切监测和剂量调整而改善，3个月后会趋于稳定。在BGB-290-102研究中，大多数血液学毒性无临床症状，患者可通过剂量调整和对症治疗（如EPO、输血等）得到恢复。而减量后，ORR、DOR和PFS未明显降低，且减量后的中位剂量暴露时间和暴露强度反而更强，表明患者能更长时间暴露于药物治疗中，且减量后疗效未受明确影响。
王静教授则结合2017年研究启动后所在中心入组患者情况，认为随着临床研究的持续开展，研究者们对于药物特点及不良反应管理的经验也在不断积累，通过积极地与患者沟通和有效地治疗管理，最终也达到比较理想的效果。在这一过程中，医生与患者一起成长，一起学习。
当“去化疗”成为大势所趋，方案精准优化就成了“必修功课”
“去化疗”是近几年卵巢癌治疗领域的热门话题，崔恒教授结合实践经验指出，化疗的次数越多，患者承受的痛苦也越大，但疗效却越来越差，很多患者随之出现耐药，因此，无论是医生还是患者，都特别期待能有新的药物实现 “去化疗”。自从PARP抑制剂问世后，这种 “去化疗”的趋势也越来越明显。
吴小华教授认为，从疗效的角度分析，BGB-290-102研究提示对于PSOC患者，帕米帕利的总ORR达到64.6%，DOR达到14.5个月，因此，帕米帕利在疗效上是具有优势的。另外，对于BRAC突变的PROC患者，临床上实际上没有太多的手段去治疗，传统化疗的有效率只有约10%，而帕米帕利对PROC患者的ORR可以达到31.6%，DOR达到11.1个月，是明显获益的。因此，PROC患者更有“去化疗”的需求，但现在还需要兼顾经济性来综合考虑。此外目前研究样本量还比较少，还需要后续扩大样本量去深入探讨。
王静教授用“阳光照不到的角落”形容BRAC野生型患者。BRAC野生型的患者通常可以分成两类，一类是同源重组缺陷（HRD）阳性BRAC野生型的患者；一类是HRD阴性BRAC野生型的患者。从作用机理而言，出现HRD的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感。但HRD检测阳性的患者中，有约50%是没有BRAC突变的。如果能够更好地找到 HRD阳性BRAC野生型患者，他们是可以从PARP抑制剂单药中获益的。对于HRD阴性BRAC野生型的患者，从作用机制上来说，PARP抑制剂联合抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂，可能会使获益度有所上升。总而言之，在 “去化疗”人群的选择上，临床还需要更多的数据。
在“去化疗”后可以使用哪种方案，陈仲波教授认为具体是选择单用PARP抑制剂，还是联合其他方案也值得进一步探索。GY004研究显示，西地尼布联合奥拉帕利对比标准含铂化疗方案，联合治疗的PFS是没有改善的，但药物的毒副作用可能会更轻。因此，陈仲波教授认为如果真正实现“去化疗”，可能两药联合甚至三药联合的方案会更有希望。
探索不止，治疗方案精进之路没有尽头
吴小华教授所在团队和陈仲波教授所在团队均参与了BGB-290-102研究。在临床试验进行过程中，两位教授了解到很多关于入组卵巢癌患者的情况，积累了有关帕米帕利的一手资料，也有颇多感悟。因此在访谈最后环节，吴小华教授和陈仲波教授分别分享了BGB-290-102研究中令他们印象深刻的病例，回顾诊疗过程，与各位专家畅谈实战经验。
在病例分享之后，本次访谈也接近了尾声，现场专家们均表示很欣喜看到本土创新药物帕米帕利取得了BGB-290-102研究中的阶段性成果，让大家对卵巢癌未来的治疗获益以及“去化疗”的可能性更加充满希望。用创新思维构建研究方向，用严谨设计探索实现可能，在延长卵巢癌患者生存的道路上，研究者们正用踏实脚步丈量！
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