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卵巢癌去化疗时代来临？

2020年09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌在中国女性常见癌症排名中位列第九，2018年，全国有50,000多名新增病例和30,000多名死亡病例^[1]。自第一个PARP抑制剂奥拉帕利于2014年12月获FDA批准上市以来，PAPR抑制剂为全球的BRCA突变卵巢癌患者提供了大幅度的生存期延长。随着众多药企的共同开发和尝试，多种PAPR抑制剂相继问世，如rucaparib、尼拉帕利、talazoparib等，他们或单药或联合用于卵巢癌治疗的各个阶段。2020年8月，ASCO发布了《PARP抑制剂在卵巢癌中的应用指南》^[2]，在复发卵巢癌的PARP抑制剂单药治疗方面与NCCN指南^[3]略有出入，在此，我们特别请到复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授对此进行解读。

吴小华

医学博士，教授，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇瘤科主任

妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家

上海市优秀学科带头人

上海市医学领军人才

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

上海市抗癌协会理事

妇科肿瘤专业委员会主任委员

曾任国际妇癌学会（IGCS）教育委员会委员、亚太地区理事候选人；美国妇科肿瘤学会（SGO）国际委员会委员；美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等。

目前还担任International Journal of Gynecological Cancer, Cancer Medicine, Journal of Gynecological Oncology、中华妇产科杂志、中华解剖与临床杂志等杂志编委；美国NCCN宫颈癌和内膜癌资源分层诊疗（NCCN Framework）临床指南审阅专家。

不同指南对于PARP抑制剂单药后线治疗是如何推荐的呢？

吴小华教授：NCCN指南推荐PARP抑制剂单药应用于复发卵巢癌的治疗，并在脚注说明既往接受过二线或以上治疗复发的致病/疑似致病胚系BRCA突变卵巢癌患者使用奥拉帕利单药治疗以及既往接受过三线或以上治疗复发的HRD卵巢癌患者使用尼拉帕利单药治疗。这是基于奥拉帕利的Study 42研究^[4]和尼拉帕利的QUADRA研究^[5]，在这两项研究中分别在胚系BRCA突变和HRD人群取得了31.1%和15%的客观缓解率（ORR）。而ASCO指南则对PARP抑制剂单药治疗人群进行了与NCCN指南不同的划分，ASCO指南推荐将PARP抑制剂单药应用于铂敏感复发的、具备BRCA1/2突变的或经Myriad myChoice CDx检测肿瘤表现出基因组不稳定性的、既往未接受过PARP抑制剂治疗的上皮性卵巢癌患者（未强调治疗线数）。可以看出，两项指南在BRCA突变或HRD铂敏感复发上皮性卵巢癌的PARP抑制剂单药治疗效果都是认可并且推荐的，并且ASCO指南相对于NCCN指南更为激进，对于适用人群的治疗线数不做限制。而对于铂耐药复发卵巢癌，由下图可以看出，ASCO指南推荐PARP抑制剂在某些情况下使用，也就是BRCA突变下，这与NCCN指南还是比较统一的。

PAPR抑制剂单药治疗相较于传统化疗有何优势

吴小华教授：晚期卵巢癌患者一生中往往经历多次复发，含铂化疗是目前最主要的治疗方式。但是在反复的化疗后，患者无铂间期将逐渐缩短，并且随着化疗疗程的增加，患者出现毒性累积和铂类过敏的现象也有所增加。有报道称三线以后的卵巢癌患者卡铂过敏高达44%^[6]。这为复发卵巢癌的治疗带来难度，因此，降低化疗毒性累积和延长无铂间期是复发卵巢癌治疗的主要目标。化疗主要的不良反应是以中性粒细胞减少为突出表现的骨髓抑制，PARP抑制剂的不良反应则主要是疲乏、恶心和贫血，所以在难以耐受化疗或铂过敏的BRCA突变患者可考虑用PARP抑制剂治疗。

在刚刚开幕的ESMO大会也有国内自主研发的PARP抑制剂报道相关的试验数据，与以往的研究相比有什么亮点？

吴小华教授：今年ESMO大会报道了pamiparib的102研究（NCT03333915）的Ⅱ期研究数据，这是一项百济神州公司在中国晚期实体瘤患者中开展的治疗性的Ⅰ/Ⅱ期研究。2018年AACR会议上，BGB-290-102研究公布了其Ⅰ期研究的结果，证实了pamiparib在复发浆液性卵巢癌中的抗肿瘤活性及安全性，且确认了60mg bid的用药剂量。Ⅱ期试验部分则是在中国针对经过二线以上化疗的胚系BRCA1/2突变的复发卵巢癌患者开展。以往的研究入组人群或主要研究终点的设置多局限在铂敏感复发人群，而102研究还入组了BRCA突变的铂耐药患者，这与ASCO指南推荐应用PARP抑制剂单药治疗的人群相一致，并且试验对该人群的治疗效果单独进行了分析。

试验一共入组113名晚期复发上皮性卵巢癌患者（铂敏感队列，n=90；铂耐药队列，n=23）。经过中位12.2个月（范围：0.2~21.5个月）的随访，pamiparib铂敏感复发患者队列证实的ORR_IRC为64.6%；在铂耐药复发患者队列证实的ORR _IRC为31.6%。从瀑布图中更可以看到，在两个队列中大部分的患者在用药后靶病灶都相较于基线有所缩小。

铂敏感复发队列中位缓解持续时间（DOR）为14.5个月（95%CI，11.1个月~NE），中位无进展生存期（PFS）为15.2个月（95%CI，10.35个月~NE），总生存期（OS）数据尚不成熟。

铂耐药复发队列中位DOR为11.1个月（95%CI，4.21个月~NE），中位PFS为6.2个月（95%CI，4.11个月~NE），中位OS为13.6个月（95%CI，7.13个月~NE）。这在BRCA突变铂敏感复发的患者中算是不俗的治疗效果，而且取得了15.2个月这样相较于其他PARP抑制剂来说最长的PFS；而对于铂耐药的患者来说，11.1个月的DOR则更为欣喜，这意味着患者疾病进展时可以再次选择含铂化疗，有更多的治疗选择。

Pamiparib和其他的PARP抑制剂有什么不同呢？

吴小华教授：Pamiparib是由百济神州公司自主研发的一款PARP抑制剂，它具有与其他PARP抑制剂不同的“五环”结构，它对PARP1/2均有极强的亲和力，在临床前模型显示其具有穿透血脑屏障、PARP-DNA复合物捕获、非Pgp底物等药理学特性。pamiparib除了在复发卵巢癌的治疗领域进行了探索并取得了卓越的成效，还在铂敏感复发卵巢癌的维持治疗开展了Ⅲ期、随机、安慰剂对照研究（BGB-290-302）^[7]。

目前，基于102研究临床结果，pamiparib用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者的NDA于2020年7月被受理并纳入优先审评，期待它在中国市场问世。

参考文献

[1] Data source ：Globocan 2018.

[2] William P Tew WP, Lacchetti C, Ellis A, et al. PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol, 2020 Aug 13;JCO2001924. DOI: 10.1200/JCO.20.01924.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Ovarian Cancer, 2020.v1.

[4] Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol, 2015,33(3):244-250. DOI:10.1200/JCO.2014.56.2728

[5] Moore KN, Secord AA, Geller MA, et al. Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2019 May;20(5):636-648. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30029-4.

[6] Poveda A, Marth C. Platinum or nonplatinum in recurrent ovarian cancer: that is the question. Future Oncol, 2017;13(23s):11-16. DOI:10.2217/fon-2017-0317.

[7] 百济神州启动Pamiparib在中国卵巢癌患者中作为维持治疗的临床3期试验. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTIxOTkyMw==&mid=2257484041&idx=2&sn=0d44c46932c2d99e05599698131a32d2&exportkey=AV5IKCDgsztNbTMfYw3ZO6c%3D&pass_ticket=XtHxmntPTqfUWGDgOikEb%2BLoLBjFS1jneTgs0qpyVX7BipHYtgFwTLuq0lwWvq2q&wx_header=0

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