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【追光者说】吴小华教授丨从NORA研究看PARP抑制剂蓝图

2021年02月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，PARP抑制剂在卵巢癌领域的研究取得了长足进展，从一线、复发卵巢癌的维持治疗到后线挽救治疗，已有多项研究在研或取得成功。NORA研究是国内首个PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌全人群的Ⅲ期临床研究，研究结果表明采用个体化的起始剂量，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），并且不良反应发生率更低。研究结果在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上作为口头报告首次亮相，今年年初全文见刊于ESMO官方期刊Annals of Oncology。【肿瘤资讯】特别邀请到该研究leading PI——复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授，深度挖掘NORA研究的背景和意义。

吴小华

主任医师，博士生导师，教授

复旦大学肿瘤医院妇瘤科主任
妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中华医学会妇科肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines国际审阅专家
Int. J. Gynecol Cancer、Cancer Medicine、J. Gynecol Cancer、《中华妇产科学》《中华临床解剖学》等杂志编委

采用个体化起始剂量，NORA研究特色鲜明

目前，全球卵巢癌领域大概有200余项PARP抑制剂相关临床研究，其中中国大约有20余项。复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科是全国最大的卵巢癌诊治中心之一，因此我本人也担任了多项临床研究的PI。其中，NORA研究是第一项在亚洲人群中开展的PARP抑制剂Ⅲ期临床研究，旨在评估尼拉帕利用于中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的疗效和安全性。该研究始自2017年，与既往研究相比，具有两大鲜明的特色：第一，入组人群均是中国卵巢癌患者，而既往PARP抑制剂相关研究如SOLO系列中中国人群只占其中的一小部分。第二，NORA研究中，94%的患者采用了个体化的起始剂量，即体重<77kg或者血小板计数<150×10³/µL时，尼拉帕利的起始剂量调整为200mg/d，其余仍为300mg/d。此前的NOVA研究采用的是固定起始剂量300mg/d。第三，NORA研究结果表明，采用个体化的起始剂量，在获得同等甚至较好疗效的前提下，血液学不良反应发生率更低，这为我们今后在中国人群中开展相关研究提供了依据。鉴于尼拉帕利Ⅰ期临床研究结果显示中国人群和西方人群的药代动力学结果是相当的、毒副作用也非常相似，因此NORA研究中个体化起始量的应用对于全球使用尼拉帕利治疗的患者也具有参考价值。

阳性结果鼓舞人心，更多数据值得挖掘

NORA研究目前虽然已经停止招募，但随访仍在继续，未来仍有许多数据值得进一步挖掘，可能包括以下几个方向：第一，去年在美国妇科肿瘤学会（SGO）年会和美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上都有关于卵巢癌二次细胞减灭术相关的报道，我们可以回顾性地分析二次细胞减灭术对尼拉帕利维持治疗疗效的影响，进一步明确究竟哪一类患者更能从维持治疗中获益。第二，研究的主要终点是PFS，尼拉帕利维持治疗使全人群的PFS显著延长，疾病复发或死亡风险下降68%（HR=0.32）。但我们现在仍然无法回答，尼拉帕利究竟能够使患者多活多久。随着随访时间的延长，我们希望总生存期（OS）的分析也能取得阳性的结果。第三，目前我们的患者对维持治疗耐受性好，2年、3年都可以耐受，但是在5年甚至更长时间是否仍能耐受，是否会出现其他的不良反应，也需要更长时间的观察。第四，部分患者接受尼拉帕利维持治疗后复发，再次接受化疗的疗效尚不清楚，后续最优的治疗方案也尚不明确。第五，接受PARP抑制剂维持治疗后复发的患者，复发的特征有哪些，复发灶的部位是否有一定的特点，这些都需要更多的数据收集以及分析。

作用机制独特，未来尚有更多可能

PARP抑制剂是第一个真正针对卵巢癌的靶向治疗药物。今后的研究方向可能包含以下三方面：首先，PARP抑制剂的作用机制是合成致死效应，即特异性地针对有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤细胞，从这个意义上讲，我们可以探索更多的适应证。除卵巢癌外，子宫高级别浆液性癌可能也会存在HRD，这部分患者能否从PARP抑制剂中获益，值得进一步探索。其次，PARP抑制剂联合血管生成抑制剂、联合免疫治疗等联合治疗策略也是未来的研究方向之一。最后，随着PARP抑制剂的普遍使用，PARP抑制剂耐药后再使用PARP抑制剂疗效如何，也值得更深入地研究。

新药新手段，治疗流程优化实现患者最大获益

卵巢癌治疗经历了几次的变革。回顾近几年卵巢癌治疗的进展，在手术方面， R0切除率明显提高，这对于维持治疗也是一个利好消息，因为维持治疗有个先决条件，即肿瘤达到R0切除者维持治疗效果更好。在化疗方面， 80年代的铂类、90年代的紫杉醇都先后明显改善了患者的预后，但此后却难有进展。近些年，PARP抑制剂的出现无疑改变了卵巢癌的治疗模式，该类药物用于一线、二线维持治疗，甚至是后线的挽救治疗，都显示出良好的疗效。因此卵巢癌的治疗形成了一个新的模式，手术+化疗+维持治疗已成为标准治疗，这是一个很大的进步，改变了我们以往的治疗策略。

PARP抑制剂的起效与合成致死效应有关，用于BRCA突变患者疗效最佳，其次是HRD阳性患者，HRD阴性患者疗效最差。那么，对于这部分患者我们如何提高疗效？联合治疗能否实现协同增效？也是我们关注和需要解决的问题。

总结

总的来说，NORA研究是我们国内开展的第一项PARP抑制剂维持治疗复发性卵巢癌的Ⅲ期临床研究，尼拉帕利在国内的其他研究如一线维持治疗、后线挽救治疗等都已在进行中。作为第一个Ⅲ期临床研究，阳性结果的取得鼓舞人心。研究结果证实了尼拉帕利个体化起始剂量在中国铂敏感复发卵巢癌的良好疗效，且治疗相关不良反应安全可控，这将改变我们的临床治疗策略。

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank