膀胱癌是全球第十大常见肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万[1]。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观。可一旦进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），或在确诊时即为MIBC，主要的治疗手段为根治性全膀胱切除术（RC），且50%的患者会在手术后复发[2]。术后的局部或远处复发均可能与手术前就存在的隐匿微转移灶有关，因此，采用局部和系统性治疗相结合的方式可能改善MIBC患者的预后。
复旦大学附属中山医院泌尿外科，医学博士，副主任医师
膀胱癌亚专科主任
2013-2014 美国加州大学戴维斯分校肿瘤中心 Assistant Professor
上海市医学会泌尿外科专科分会青年委员会委员
中国医师协会器官移植医师分会青年委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会传播学组委员
海医会泌尿外科专委会青委会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会委员
擅长泌尿系统肿瘤的微创诊治，特别是膀胱癌、前列腺癌和肾癌的机器人微创手术治疗。曾获全国青年泌尿外科医师腹腔镜操作技能大赛冠军（CUA与EAU联合举办）及全国优秀手术视频比赛一等奖。专注于膀胱癌的基础研究，主持多项自然科学基金，以第一作者或通讯作者发表论文十余篇，参编专著5本，申请国家发明专利2项，国家实用新型专利1项。
理论上，将化疗放置于手术之前（新辅助）或之后（辅助）可以获得相同的清除微转移灶的效果。但在临床实践中，前置的手术可能获得更加精准的病理分期以区分预后较好的患者，从而避免过度治疗。但另一方面，膀胱癌的发病群体主要为老年人，中位诊断年龄为73岁，RC术是对身体创伤极大的Ⅳ级手术，影响患者对化疗的耐受性。有回顾性分析报道，1143名接受RC手术的患者超过30%会在术后90天内发生2～5级的并发症，因而推迟或无法耐受辅助化疗[3]。
从循证医学证据角度看，虽然各大指南推荐pT3/4或淋巴结阳性的患者接受以顺铂为基础的化疗，但过去10年中进行的四项随机对照研究均因为患者入组过慢而提前终止，总入组患者数不及预期的50%，且均为未达到预期的统计学终点[4]。因此，MIBC辅助化疗虽然在临床中应用广泛，但并未获得1级循证医学证据支持。
两项随机对照研究BA06‑30894、SWOG‑8710支持含顺铂的新辅助化疗（NAC）方案可以提升患者的长期生存[5-7]。在SWOG‑8710研究中新辅助治疗后达到pCR的患者，其5年生存率达到惊人的85%，提示pCR是患者预后显著提升的重要预测指标[7]。2005年一篇发表于European Urology的meta分析显示，含顺铂的NAC方案可提升患者5年的绝对总生存率5%，降低死亡风险14%[8]。基于高级别的证据，各大指南均推荐NAC方案作为MIBC围手术期的标准治疗方案[9-10]（图1）。尽管如此，新辅助理念在实际临床中的推广却较为缓慢，在国外现阶段接受新辅助治疗的MIBC患者比例为20%至30%，国内接受NAC方案的患者比例更低，总体可能不到10%。化疗并发症、患者依从性和床位周转等均是限制新辅助治疗临床应用的原因。
因此，MIBC患者无论选择新辅助还是辅助化疗均存在优势和局限性，根据患者实际情况选择恰当的化疗时机和临床证据级别同等重要。
图1 EAU指南对于新辅助治疗的推荐[9]
从2016至2020年，膀胱癌免疫治疗蓬勃发展，并且逐步进入了空前的繁荣期。在国外，PD-1/L1抑制剂已经成为晚期一线及后线膀胱癌患者的标准治疗[9-10],而目前国内唯一获批尿路上皮癌适应症的同类药物为百济神州公司研发的替雷利珠单抗。免疫治疗在MIBC围手术期仍在探索阶段，IMvigor010研究是目前唯一报出前期结果的辅助免疫治疗研究，入组人群为高危的MIBC患者（包括接受NAC后分期为pT2-T4a或淋巴结阳性及未接受NAC的pT3-T4及淋巴结阳性），采用阿替利珠单药1200mg,三周方案治疗一年(至多16个周期)，主要终点DFS未达到（HR=0.89,95%CI,0.74～1.08；P=0.2446）[11]。
与辅助免疫治疗研究不同，新辅助研究由于其“短”“平”“快”的特点已有大量小样本研究的报道，不论是免疫单药还是免疫联合，前期结果十分积极（图2）。
图2 MIBC新辅助免疫治疗临床研究数据汇总
在新辅助免疫单药治疗的探索上，Ⅱ期PURE-01研究纳入可手术的cT≤3bN0M0期的MIBC患者，结果显示，MIBC患者RC前接受帕博利珠单抗新辅助治疗的pCR达到42%[12]。另一项Ⅱ期ABACUS研究纳入可手术的顺铂不耐受的cT2-4aN0M0期患者，结果显示，患者接受阿替利珠新辅助治疗后的pCR为29%[13]。
在联合治疗方面，包括双免疫联合治疗、免疫联合化疗均在新辅助治疗中进行了探索。一项研究纳入顺铂不耐受的cT2-4aN0M0期患者，接受度伐单抗联合tremelimumab新辅助治疗后pCR达42%[14]。另外一项Ⅰb期NABUCCO研究纳入顺铂不耐受的高危MIBC患者（cT2-4aN0M0或淋巴结阳性），接受纳武单抗联合伊匹木单抗后pCR达到46%[15]。BLASST-1研究纳入符合RC资格的对顺铂耐受的MIBC患者（cT2-4a，N≤1，M0），接受纳武单抗联合GC方案新辅助治疗后的MPR为66%，pCR达49%[16]。另外一项Ⅰb/Ⅱ期研究中入组可手术的cT2-4aN0M0期患者，结果显示，对于顺铂耐受患者，接受帕博利珠单抗联合GC方案新辅助治疗的pT0率达44%，对于顺铂不耐受患者，接受帕博利珠单抗联合吉西他滨的pT0率为45%[17]。考虑积极的前期结果和临床的迫切需求，2020年EAU指南的最新更新中增加了推荐患者入组临床试验阶段接受新辅助/辅助免疫治疗的提示[9]（图1）。
综上所述，免疫治疗在全线改写晚期膀胱癌指南后，在围手术期的探索正在如火如荼的进行，新辅助阶段使用pCR率可达30%至50%。值得注意的是，顺铂不耐受的患者既往无标准围手术期治疗方案，免疫治疗可能成为这部分患者新的标准治疗。
目前尚无报出结果的Ⅲ期新辅助免疫治疗临床试验。但仔细观察正在进行或筹备中的Ⅲ期新辅助免疫治疗注册临床研究可发现，这些研究没有一项是传统意义上的新辅助研究，例如KEYNOTE-866、KEYNOTE-905/EV303等均在研究设计中采用了依次进行新辅助治疗、RC术和辅助治疗的全程管理模式（图3）[18]。
图3 正在开展的含新辅助免疫治疗的Ⅲ期MIBC临床试验
入组患者在术前接受3至4个周期的免疫治疗，术后补充13至14个周期的辅助免疫治疗。除了免疫单药和免疫联合含顺铂化疗方案，KEYNOTE-905/EV303研究和NCT04209114研究分别探索了Enfortumab vedotin（抗体偶联细胞毒药物）和NKTR-214（长效IL-2）联合PD-1抑制剂围手术期治疗顺铂不耐受的患者的疗效和安全性（图3）。
所有名义上的新辅助研究事实上都将辅助阶段纳入其中，为什么会有这样的研究设计呢？以顺铂为基础的NAC方案是现阶段围手术期标准治疗，其pCR率为21%-35%，病理降期率41%-49%，且并非适用于所有MIBC患者（20～50%的患者不耐受顺铂化疗）[19]。此外，对于NAC方案无应答的患者（这部分患者预后差）术后没有其他可选的辅助治疗药物(图4)。
图4 MIBC围手术期存在的未满足的临床需求
免疫治疗由于较好的安全性和耐受性，可能成为这些患者的新辅助和辅助治疗选择。那免疫治疗应当如何在MIBC做好加法呢？
首先，免疫治疗不同于化疗，PD-1/L1通路导致的免疫抑制发生于肿瘤微环境中。再者，PD-1/L1抑制剂解除肿瘤内的免疫抑制后，持续的抗肿瘤免疫反应依赖机体系统性免疫应答的参与[20]，这与化疗直接杀伤肿瘤细胞的机制是截然不同的。众多研究已经提示新辅助阶段使用免疫治疗优于辅助阶段[21]，在新辅助阶段使用PD-1/L1抑制剂可激活存在于原发灶中的抗肿瘤细胞毒性T细胞，使其活化、增殖，作为“火种”诱导系统性的抗肿瘤免疫应答，即可杀伤原发灶，又可清除潜在微转移灶。因此，从机制上看，在原发灶存留存的情况下使用PD-1/L1抑制剂才能充分发挥其威力。另一方面，这时术后辅助免疫治疗并不是为了进一步激活免疫应答，更可能是为已经激活的免疫应答保驾护航，最大化新辅助免疫的收益（图5）。另外，基于PD-1/PD-L1抑制剂较好的安全性和耐受性，在围手术期全程使用免疫治疗是可行的。
图5 围手术期免疫治疗全程管理的机制基础
真实世界临床工作中围手术期全程IO治疗模式的展开有一些问题仍有待探索（图6）。比如，1）患者在手术前出现影像学完全缓解（CR）是否需要按照方案进行膀胱全切手术？2）全切手术后达到pCR患者是否需要继续进行辅助免疫治疗？3）病理降期患者继续辅助免疫治疗的指征？4）对新辅助治疗无反应的患者如何选择辅助治疗的方案？
图6 MIBC围手术期免疫治疗的未来模式
解答：
1）新辅助治疗的联合方案现阶段有效率在逐步提升，一般在手术前患者会接受一次影像学检查。当这时发现肿瘤完全退缩时，无论是患者还是医生都会考虑到膀胱全切手术是否需要的问题，现在已经有研究对这一阶段进行探讨。其中，最关键的问题在于“是否影像学中的CR等于pCR”。因此，更精准、多维度的影像学评估是此阶段的迫切需求。PURE-01研究中，研究者利用mpMRI（多参数磁共振成像）非侵入性评估新辅助治疗的疗效，发现放射影像学的mpMRI评估可预测pT0（AUC 0.74～0.76），但其实用性有待进一步验证[22]。如果能利用影像学CR代替pCR预测患者预后，从新辅助治疗迈向保留膀胱将是未来发展的大趋势。
2）另一个值得关注的问题是新辅助免疫/免疫联合治疗达到pCR的患者是否需要进一步的辅助治疗。既往NAC研究结果提示NAC后pCR患者的5年生存率近80%，患者整体的预后较好[7]。此外，考虑IMvigor010研究提示辅助单药免疫治疗引起9%的3～4级irAE风险[11]，达到pCR患者继续进行辅助免疫治疗可能存在过度治疗风险。
3）若术后病理显示降期但仍为pT2及以上，总体来说患者的预后较差。这时候辅助免疫治疗，甚至联合治疗可能是必要的。若新辅助阶段采用联合治疗，需要对联合治疗中起效药物进行区分。针对生物标记物分析，这部分病人将是研究的重点对象。手术后的肿瘤样本可以做进一步的分子检测，包括基因检测，细胞的药筛平台等，通过对生物标记物或残留肿瘤细胞生物学的分析，以确认从新辅助阶段哪种药物治疗中获益，指导下一步辅助治疗药物的选择。
4）若患者对新辅助治疗没有响应，或有小部分没有响应且用药以后仍进展，这些病人如何去选择手术以后的辅助治疗，是围手术期治疗的难点。对于围手术期的免疫治疗，我们可以研究和探索的内容仍非常多。辅助治疗是围手术期的最后一道“城墙”，但现有治疗药物十分有限。更多的新药，更多新的治疗靶点，更多的机制等待去探索，现在在研较多的是基于精准靶点的药物如FGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂等。辅助治疗有手术后样本的信息支持，适合进行“有的放矢”的治疗。
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属中山医院泌尿外科主任
长期致力于泌尿系统疑难危重疾病的临床与研究工作
擅长泌尿系肿瘤、结石、前列腺疾病的诊治。开展机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术、肾癌保肾手术、全膀胱切除术等；微创经皮肾镜取石术等复杂手术。
作为负责人承担国家自然科学基金课题3项。获得上海市科技进步二等奖，华夏医学科技三等奖，上海市医学科技二等奖、上海抗癌科技二等奖，上海市优秀发明选拔赛奖。以第一或通讯作者发表SCI 论文77篇（IF:250分）。专利4项。培养研究生31名。
中国医师协会泌尿外科分会委员
CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员，
上海市中西医结合学会泌尿男科分会副主任委员
上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员
亚洲男科学协会常委
国际尿石症联盟委员
《中华泌尿外科杂志》等十余本期刊的编委
2019“敬佑生命•荣耀医者”第四届公益活动荣获“专科精英奖”
病理完全缓解是全膀胱切除术后患者预后极佳的标志。新辅助免疫和免疫联合治疗的兴起，提高了有效率，近半的患者能在治疗后达到病理完全缓解，这些前期数据让人十分鼓舞。理论上，化疗用于辅助和新辅助阶段在清除潜在微转移灶上应该是等同的，但免疫治疗的机制与化疗迥异，它的治疗效果的发挥依赖一定的肿瘤负荷。因此，从机制上看，新辅助阶段是免疫治疗切入围手术期的关键时期，而在此基础上，继续在辅助阶段使用免疫治疗起到了“锦上添花”的作用。当然，围手术期全程免疫治疗的模式还需要更多高级别证据的支持。如果该模式成功，将进一步推进新辅助治疗理念的普及。现阶段围手术期药物治疗的最终目的是改善患者的远期生存，降低疾病的复发概率。未来随着更精准的患者筛选、个体化治疗和影像学的进步，新辅助治疗更高的有效率将推动MIBC的治疗目标偏向如何在保证患者生存的基础上保留膀胱，改善患者的生活质量。
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