目前，铂类在三阴性乳腺癌（TNBC）患者辅助化疗中的价值仍然存在争议，胚系BRCA1、BRCA2变异是否与铂类治疗敏感性相关也尚无定论。由复旦大学附属肿瘤医院余科达、叶富贵、贺敏、范蕾、马丁、莫淼、吴炅、柳光宇、狄根红、侯意枫、沈镇宙、邵志敏、重庆大学附属肿瘤医院曾晓华、上海交通大学附属第六人民医院何萍青、复旦大学附属妇产科医院吴克瑾、上海交通大学附属国际和平妇幼保健院王杰、上海交通大学附属第九人民医院黄浦分院汪成、同济大学附属第一妇婴保健院庄志刚、福建医科大学附属协和医院宋传贵、同济大学附属杨浦医院林晓燕等学者开展的PATTERN研究旨在比较TNBC辅助治疗中紫杉醇+卡铂方案（6个周期）与标准剂量环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶（3个周期）序贯多西紫杉醇（3个周期）方案的疗效差异。该研究结果于2020年8月13日在JAMA Oncology上重磅发表。
5年DFS提高6.2%，含铂方案或将在TNBC辅助治疗中大放异彩！
我们知道，与其他分子分型的乳腺癌相比，TNBC具有更高的组织学分级、更强的侵袭性、更高的局部复发以及内脏转移风险。而BRCA相关乳腺癌以及散发性TNBC均表现出DNA修复异常、全基因组不稳定性等相关特征。理论上可引起DNA链断裂，从而导致细胞凋亡的DNA损伤药物——铂类药物，对DNA修复缺陷的恶性肿瘤细胞会有良好的疗效。
一些研究已经证实了铂类药物在新辅助和转移性TNBC的疗效，但是铂类在TNBC患者辅助化疗中的价值仍然存在争议，基于此研究者设计了PATTERN试验，旨在评估TNBC辅助治疗当中PCb方案与当时指南推荐的CEF-T方案的疗效差异。
在2011年7月1日至2016年4月30日期间，研究入组了经手术病理证实区域淋巴结阳性或淋巴结阴性，但肿瘤直径＞10 mm的18至70岁之间的可手术的女性TNBC患者，排除标准包括有远处转移或局部晚期TNBC，非TNBC或接受过术前抗癌治疗者。符合入组条件者被随机分为PCb（紫杉醇80 mg/m2和卡铂[AUC=2]，第1，8和15天给药，每28天1周期，共6个周期）或CEF-T（环磷酰胺500 mg/m2，表阿霉素100 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2，每3周给药，3个周期，序贯多西他赛100 mg/m2，每3周给药，3个周期）。研究的主要终点为无病生存期(DFS)。次要终点包括OS，DDFS，RFS，gBRCA1/2突变或同源重组修复（HRR）相关基因变异携带者的DFS和毒性。
当前这项研究共入组647例可手术TNBC患者，平均年龄51岁（44-57岁），随机分为CEF-T组（322例）和PCb组（325例）。中位随访62个月，与CEF-T方案相比，Pcb组5年的DFS提高了6.2%(86.5% vs 80.3%, HR=0.65,95%CI:0.44-0.96, P=0.03)，确认了铂类在早期TNBC辅助治疗中的地位。
图：PATTERN研究DFS数据
次要研究终点DDFS和RFS也呈现相似的结果。两组间OS无差别，期待更长时间的随访和更多的事件数。
图：PATTERN研究OS数据
在探索性亚组分析中PCb与CEF-T对比，gBRCA1/2突变组DFS的多因素分析风险比为HR=0.44(95%CI:0.15-1.31,P=0.14)，HRR相关基因变异组的HR=0.39(95%CI:0.15-0.99,P=0.04)，交互性的P值分别为0.37和0.08。安全性数据与已知的相关药物的安全性特征一致。
图：PATTERN研究DFS亚组分析
当前这项研究的结果首次表明，对于可手术的TNBC患者而言，紫杉醇+卡铂方案是更有效的辅助化疗选择，而对于同源重组修复相关基因突变的患者而言，疗效差异则更为显著。未来，有必要对紫杉联合铂类方案敏感的TNBC人群进行进一步的探索。
gBRCA1/2突变并非HRD唯一指标，其他基因作用仍需进一步探索
当前这项研究的结果表明，在未经区分的TNBC当中PCb与CEF-T方案在DFS上具有显著的差异，在探索性亚组分析中发现年龄轻、肿瘤分级高者更倾向于Pcb方案，而同源重组修复缺陷（HRD）的患者更倾向于从铂类治疗中获益。
既往TNT研究表明，在gBRCA1/2突变的TNBC中，卡铂的疗效更优。CALGB 40603也报道了铂类治疗的价值，GeparSixto研究显示新辅助治疗中铂类药物可以提高整体TNBC患者的pCR率，但是gBRCA1/2突变组的pCR率没有显著提高。
PATTERN研究设计者分析试验中gBRCA1/2突变组DFS无显著差别，其原因可能为入组gBRCA1/2突变的患者量较少，统计分析样本量不足。同时假设，在非gBRCA1/2突变患者中，可能存在其他易感基因包括，ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCM, PALB2, RAD51C, RAD51D和RECQL的突变，这些基因突变也可以导致HRD，使得患者对卡铂药物也相对敏感，从而提高了非gBRCA1/2突变TNBC患者的疗效。进一步对HRR变异进行分层，显示携带HRR变异患者可能更加能从铂类治疗当中获益，但是研究者指出需要未来的前瞻性随机试验去进一步验证。
研究者同时指出该研究有时代的局限性，在设计之初，CEF-T是指南对TNBC的推荐治疗方案，但是随着后续临床试验结果的公布，比如说ECOG-1199表明EC-wP可能TNBC的最佳选择，但目前还没有头对头的比较CEF-T和EC-wP到底哪个方案更加适合于TNBC。同时PATTERN研究纳入了较多的早期TNBC患者（74%为淋巴结阴性），EC-wP方案是否是此类患者最佳方案仍无定论。
总结
PATTERN研究表明紫杉醇+卡铂方案是可手术TNBC患者辅助化疗的有效替代选择，并指出未来需要通过TNBC基因检测方法来进行风险评估和治疗指导。此外，开发不同的HRD靶向药物也是治疗TNBC的关键所在。
排版编辑：Nathan
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