单位：福建医科大学附属协和医院血液科
在BCR-ABL融合基因的鉴定和针对性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，慢性粒细胞白血病（CML）的诊断和治疗获得了里程碑式的进步，彻底改变了对CML患者的管理方式和疾病预后。大多数西方国家认为CML已经是老生常谈，但发展中国家的情况并不一样。目前，对CML治疗及预后的关注更多集中于TKI的停药研究，此外，中低收入国家面临的各种挑战是目前存在于全球范围内更深层次的问题。文章对第61届美国血液学会年会关于CML的研究进展、停药试验及中低收入国家面临的各种挑战等方面的报道作一介绍。
在2019年第61届美国血液学会（ASH）年会上，慢性粒细胞白血病（CML）相关内容在大会口头发言和壁报展示中多为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床试验和停药研究的相关报道。在讲题为"Patients，borders，money，and mission：a global perspective of chronic myeloid leukemia"的继续教育课程中，主要介绍了资源匮乏的中低收入国家面临的CML治疗挑战以及可能有所帮助的干预措施，是该教育课程环节的核心内容。
关于TKI研究进展
第3代TKI HQP1351的临床试验
北京大学人民医院的江倩教授报告了第3代TKI HQP1351治疗TKI耐药CML患者的最新数据[1]。HQP1351是一种多激酶抑制剂，用于治疗对TKI耐药的CML患者，其中包括T315I突变的患者[2]。该研究是一项开放性、单剂量递增的Ⅰ期临床试验。入组101例既往对TKI耐药或不耐受的患者，包括慢性期87例，加速期14例。其中62例（61.4%）患者伴有T315I突变。HQP1351隔日口服1次，28 d为1个周期，剂量递增范围为1~60 mg[1~20 mg为剂量递增组，30、40、50 mg为剂量扩展组，60 mg为剂量限制毒性（DLT）组]。中位随访时间为12.8个月（1.2~31.5个月），除60 mg剂量组外，其他剂量组均表现出良好的耐受性。在基线时可评估的95例非完全遗传学缓解（CCyR）患者中，56例（69.1%）慢性期患者达到了主要细胞遗传学缓解（MCyR），包括49例（60.5%）CCyR。14例加速期患者中6例（42.9%）达到MCyR，包括5例（35.7%）CCyR。研究结果显示HQP1351具有良好的耐受性，在TKI耐药的CML患者（包括有T315I突变的患者）中表现出显著且持久的抗肿瘤活性。
PETALs试验
法国CML研究组（FILMC）进行的PETALs试验是一项随机Ⅲ期试验[3]，旨在评估尼洛替尼（NIL）单药与NIL联合聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFN）一线治疗CML效果。200例患者被随机分为两组：NIL单药治疗组接受NIL单药300 mg，2次/d（0~48个月）；联合治疗组先接受Peg-IFN 30 μg/周（-1~0个月），后接受NIL 300 mg 2次/d联合Peg-IFN 30 μg/周连续2周，之后Peg-IFN 45 μg/周，联合治疗最多持续2年（0~24个月），然后接受NIL单药治疗4年，除非患者进入无治疗缓解（TFR）状态。中位随访时间43.8个月（34.3~55.9个月），主要终点是1年MR 4.5率。研究结果显示在新诊断的慢性期CML患者中，联合治疗组在第36个月时似乎有更高的MR 4.5率，相对NIL单药不会产生更多的不良反应。而更高的MR 4.5率是否会转化为更高的TFR正在进一步评估中。
MATCHPOINT试验
MATCHPOINT试验是一项旨在研究普纳替尼联合氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星及粒细胞集落刺激因子（FLAG-IDA方案）用于急变期CML的临床试验[4]。该研究使用贝叶斯（Bayesian）设计，根据Ⅰ期试验的有效性和安全性来选择合适的剂量用于后续研究。普纳替尼的初始剂量为30 mg/d，于FLAG-IDA方案化疗的第1天开始。患者按规定的剂量接受1~2个周期治疗后，随后接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT），并用普纳替尼维持。主要终点为首个治疗周期的不良反应（剂量依赖性不良反应或DLT）和首个治疗周期之后的疗效。入组的17例患者中8例为初治急变期CML，9例已接受TKI治疗。研究结果显示，FLAG-IDA方案联合普纳替尼30 mg/d用于急变期CML患者可耐受，1年总生存（OS）率为45.8%（95% CI 26.9%~77.7%）。移植后应用普纳替尼可耐受，且allo-SCT前后未观察到其他不良反应。
TKI的停药研究
ISAV试验
ISAV试验对伊马替尼停药的患者进行了长期随访[5]。研究共纳入107例患者，中位随访时间48个月（3~62个月），反转录实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）在伊马替尼停药后的前6个月中每个月检测1次，随后每2个月检测1次，直至第36个月后每6个月检测1次，持续2年。在停药时和第36个月进行数字化PCR（dPCR）检测。复发定义为连续2次检测qRT-PCR结果阳性，至少1次BCR-ABL值>0.1%。56例（52.3%）复发的患者重新开始TKI治疗，其中95.9%的患者再次获得完全分子生物学缓解（CMR）或者主要分子生物学缓解（MMR）。51例未出现疾病进展或复发的患者停药时的dPCR检测中，22%的患者结果阳性，而第36个月时检测发现88%的患者为阳性。停药时dPCR检测BCR-ABL/ABL值为（0.001 4±0.003 4）%，而36个月时为（0.011 5±0.012 9）%，差异有统计学意义，相当于残余肿瘤负荷约1 log的改变。研究结果提示伊马替尼停药对于获得深层次分子学缓解（U-DMR）的CML患者是安全的，5年无复发生存率为47.4%。无复发患者虽然均没有丢失MMR，但伊马替尼停药使其肿瘤负荷在3年时间内约增加1 log，这表明了对伊马替尼停药患者进行长期监测的重要性，还提示残余CML细胞的功能状态而非数量可能是预测伊马替尼停药3年后肿瘤负荷的关键因素。
RE-STIM试验
RE-STIM研究证实了第1次TKI停药尝试失败并不排除第2次成功的可能[6]。研究共纳入106例患者，第2次停药后的TFR率在24个月时为44.3%，36个月时为38.5%，48个月时为33.2%。单因素分析发现TFR和年龄、性别、Sokal评分、干扰素治疗、TKI联合治疗或单药治疗、TKI类型、TKI治疗持续时间和第1次及第2次停药尝试前的uMR4.5持续时间，以及第1次停药尝试后的分子复发类型（MR4.5与MMR丢失）均无关。但第1次TKI停药后的分子学复发速度仍然是一个与预后相关的因素，第1次停药后3个月仍处于uMR4.5的患者在48个月时的TFR率为53%，其他患者为26%。另一个与预后相关的因素是第1次停药尝试后的无TKI治疗持续时间，该时间超过6个月的患者在48个月时的TFR率为45%，其他患者为27%。处于uMR4.5的患者在严密分子学和临床监测下可安全地进行第2次TKI停药尝试。
FILMC STOP 2G-TKI试验
FILMC进行的二代TKI停药观察性研究认为达沙替尼和尼洛替尼可以安全停用，而先前对伊马替尼的次优反应或耐药性是TFR的不良预后因素[7]。该研究共纳入104例患者，其中有43例患者在停药后丧失MMR，中位时间为5个月（1~59个月）。所有患者60个月TFR率为56%，但在3、6、12、18个月仍处于MMR的患者TFR率分别提高至64%、76.7%、86.2%、92.1%。之前对伊马替尼治疗反应欠佳或耐药患者的60个月TFR率为29.8%，无此病史的患者为63.6%，证实对伊马替尼治疗反应欠佳或耐药是TFR的不良预后因素。43例复发患者中42例丧失MMR，1例丧失MR4.5。丧失MMR的42例患者重新接受治疗时，1例处于突发的髓系急变；41例处于完全血液学反应（CHR），其中40例患者在治疗3、4个月后分别重获MMR、MR4.5，1例不可评估。研究结果提示二代TKI可在MR4.5持续时间较长的CML患者中成功停药，突发的髓系急变罕见但不可预测。停药后的TFR预测值和特定时间点的分子反应类型是重要的动态预后指标，有助于TKI停药后的个体化分子学监测。
中低收入国家CML诊治面临的挑战
中低收入国家的CML基本情况
随着发达国家中TKI的广泛普及，慢性期CML患者的生存率已接近普通人群[8,9,10]，但在中低收入国家情况并非如此[11,12,13]。CML是印度及许多其他中低收入国家最常见的成年人白血病，鉴于其预后良好，预计在未来十年中CML的患病率会持续升高[14]。该病多见于年轻患者，发病中位年龄为30~40岁。超过50%的患者为中等或较高的Sokal评分以及较高欧洲治疗和结局研究（EUTOS）评分[13,15,16,17,18,19]。与发达国家相比，该病在中低收入国家的生存率和治疗反应率较低可能是由于在诊断时疾病负荷高（在诊断时患者已处于慢性期的较晚阶段），而非不同的疾病生物学所造成[14]。
TKI药物情况
目前，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗CML的药物包括在我国已经上市的伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼，另外还包括博舒替尼、普纳替尼等。更多的药物正应运而生，CML的治疗达到了前所未有的发展。但是，CML治疗的地区差异比以往任何时候都大。有数据显示全世界95%的癌症治疗资源仅供一小部分人口使用[20]。瑞士诺华公司与Max基金会合作推出的GIPAP援助计划看似某种程度上解决了一部分一代TKI的费用问题，但其缺陷在于援助计划是以药物为中心，而不是围绕患者的需求。二代及三代TKI存在的问题除了价格高昂带来的经济负担外，在多数中低收入国家中没有注册或还未上市，而已经上市的国家中并未将其纳入医保，因此大多数患者仍负担不起。许多国家批准的自主研发药物或仿制药物也无法彻底解决这个问题。
另外，不能规范化使用药物也是中低收入国家CML治疗的重要问题之一，除了经济因素和TKI普及性差之外，TKI的良好临床效果使部分患者自行减量或停药也是导致药物反应不佳或丧失疗效的主要原因之一[11,15,16,17,18]。由于经济负担过重或无法获得二代、三代TKI，有研究表明使用一代TKI联合其他药物治疗CML也可以获得较好的疗效，如伊马替尼联合过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮的治疗的方法，似乎也可使大量患者获得深层次的分子应答[21]。也有数据表明伊马替尼与印度草药姜黄素联合使用具有协同作用[22]。
BCR-ABL融合基因的检测
在CML的诊疗过程中，BCR-ABL融合基因检测至关重要。在大多数患者由于各种原因无法使用二代、三代TKI的中低收入国家，早期评估3个月和（或）6个月的分子学反应显得尤为重要。而同样因为经济原因，只有少数患者坚持进行各种指南中所要求定期疾病监测。
有报道显示，可以通过滤纸上干血斑提取RNA进行BCR-ABL检测[23]。尽管滤纸上的RNA放置数周后发生大量降解，但仍然存在足够的余量以获得准确的BCR-ABL测量值，若该方法得以运用，将在很大程度上减少样品运输费用，从而提高患者定期监测BCR-ABL的可能。
血液病专家的短缺
在CML治疗方面，大多数中低收入国家甚至中高收入和发达国家都存在专业的血液病学专家、医生缺乏的问题。而这意味着患者不得不长途跋涉求医，导致本就紧张的治疗和监测计划出现延误。世界CML专家共识中呼吁降低TKI的价格以提高治疗普及率，增加患者对治疗的依从性，进一步延长CML患者寿命，也有助于扩大接受TKI治疗的CML患者人数，并且可增加TKI的销售进而增加制药公司的获益[24]。而各国政府要考虑药物的支持，特别是对于二代（尼洛替尼和达沙替尼）和三代（博舒替尼和普纳替尼）TKI，其仿制药不易获得，需要通过政府或行业支持、赞助来提供。而CML患者定期的BCR-ABL融合基因监测，除了需要不断优化检测方法、减少检测相关费用外，同样也需要政府或行业的支持和赞助。
白血病·淋巴瘤, 2020,29(04) : 202-205. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200207-00034
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