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双靶治疗显著提高BRAF突变患者临床治疗反应，延缓耐药发生

2020年07月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会中，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶辅助治疗研究COMBI-AD五年生存分析数据重磅公布，再次证实D+T双靶治疗可以带来长期的生存获益。而除黑色素瘤的辅助治疗领域外，D+T双靶治疗为晚期BRAF突变患者的治疗同样带来了巨大变革，使得晚期黑色素瘤患者的长期生存成为可能。针对我国BRAF突变黑色素瘤治疗现状和COMBI-d/v研究，【肿瘤资讯】特别邀请到曲秀娟教授为我们带来详细解读。

曲秀娟

主任医师教授博士研究生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
辽宁省特聘教授
CSCO 理事
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然5项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文70余篇

双靶联合晚期一线治疗，BRAF突变患者获得长期治疗获益

近些年来，黑色素瘤治疗领域不断取得突破，但临床亚型、基因突变特征独特的中国黑色素瘤患者的治疗仍然面临较大的挑战。BRAF突变是转移性黑色素瘤中最常见的致癌驱动突变，也是我国黑色素瘤中最常见的突变亚型。具有BRAF突变的黑色素瘤患者不仅预后远差于BRAF野生型患者，且更容易出现溃疡、临床病理分期通常偏晚。总体而言，不存在BRAF突变的黑色素瘤患者的生存期在55个月左右，而存在BRAF突变的患者生存期大概在30个月左右。

COMBI-d/v研究是迄今为止D＋T联合一线治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的最大样本量和最长随访时间的临床研究。其中，COMBI-d（D+T对比D）研究共有211例患者接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗，主要研究终点为无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）和客观缓解率（ORR）；COMBI-v（D+T对比维莫非尼）研究共有352例患者接受双靶治疗，主要终点为患者的OS，次要终点为PFS和ORR。两项临床试验均纳入初治的BRAF突变晚期黑色素瘤患者，中位随访时间为22个月。2019年ASCO大会公布的COMBI-d/v研究的5年随访数据表明，D+T联合方案的5年PFS率达到19%（95% CI：15～22），5年的OS高达34%（95% CI：30～38）。563例患者中，109例患者（19%）获得完全缓解（CR），而获得完全缓解的患者5年总生存率高达71%（95% CI：62～79）。

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图：达拉非尼联合曲美替尼治疗第5年的PFS数据

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图：达拉非尼联合曲美替尼治疗第5年的OS数据

多因素分析显示，体力状态、年龄、性别、转移器官数量以及乳酸脱氢酶（LDH）水平等与BRAF突变晚期黑色素瘤患者的PFS和OS存在显著的相关性。安全性分析显示，双靶联合方案的3/4级不良反应少见，患者耐受性良好。总体而言，COMBI-d/v研究首次证实靶向联合治疗可以为BRAF突变晚期黑色素瘤患者带来长期生存获益，其5年随访数据提示，靶向联合一线治疗晚期黑色素瘤可显著改善患者长期生存获益，研究结果同步发表于NEJM。

专家点评

随着靶向药物BRAF抑制剂在晚期黑色素瘤的治疗上取得突破性进展，晚期黑色素瘤的内科治疗开启了新的篇章。然而，大多数患者接受BRAF抑制剂治疗，最终会出现耐药复发，如何通过系统治疗进一步改善患者生存并控制复发是临床治疗的难点。临床前研究显示，BRAF抑制剂治疗可引起NRAS突变、BRAF基因扩增、BRAF可变剪接等分子机制的耐药，而采用BRAF+MEK抑制剂联合治疗，可以克服BRAF抑制剂单药治疗引发的耐药。两项随机Ⅲ期研究COMBI-d和COMBI-v的结果，也进一步证实了这一点。

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图：MAPK通路及双靶联合治疗机制

BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼对比BRAF抑制剂单药用于BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，快速起效明显。不仅如此，双靶联合方案在改善临床治疗反应的同时，延缓了耐药发生，显著改善了患者生存。1/5的BRAF突变患者可以通过达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗实现长期无复发生存，1/3患者可见长期生存获益。值得注意的是，D+T双靶治疗生存曲线拖尾/平台效应明显，联合方案治疗下晚期黑色素瘤患者的5年PFS率达到19%，5年的OS高达34%（大部分为D+T未进展患者），这提示双靶方案能够为患者带来长期（＞5年）生存获益，且余下部分生存的患者也可能从后续的治疗方案中获益。

除达拉非尼+曲美替尼这一双靶组合方案外，其他BRAF抑制剂+MEK抑制剂组合方案，如维莫非尼+cobimetinib、Encorafenib+binimetinib双靶组合较BRAF抑制剂单药均显著提高ORR，延长PFS和OS。同时，BRAF突变晚期黑色素瘤中国患者接受达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗的研究也提示，靶向联合治疗在中国患者中临床获益显著，疗效、安全性与高加索人群基本一致。目前，在中国BRAF突变黑色素瘤的治疗策略中，以达拉非尼联合曲美替尼为代表的靶向联合治疗是BRAF突变黑色素瘤的一线标准治疗。无论是今年ASCO公布的COMBI-AD研究5年随访数据，还是COMBI-d/v研究长期随访数据，均表明D+T双靶方案能够为患者带来持久的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Nathan
排版编辑：肿瘤资讯-Vincent