MET基因第14号外显子剪接位点突变导致的转录缺失发生在3%～4%的NSCLC患者中，属于NSCLC患者常见的驱动基因之一。既往研究中，携带MET 14外显子跳跃突变患者经目前可及的MET抑制剂治疗预后不佳。近期，《新英格兰医学》（NEJM）杂志报道了一种高选择性的MET抑制剂——Tepotinib在MET 14外显子跳跃突变患者中的有效性及安全性。
背景
MET促癌基因编码酪氨酸受体激酶（RTK），并与其配体HGF（肝细胞生长因子）结合，介导下游信号RAS-RAF及PI3K的激活。MET信号通路异常可通过增加细胞增殖、生存、侵袭及转移来驱动肿瘤生长。由MET剪接位点改变，包括点突变、插入或缺失以及大规模的全外显子缺失引发的MET 14外显子转录缺失，导致了MET调控异常。这些改变在空间上扰乱MET 14外显子侧翼的剪接受体或供体。MET 14外显子跳跃突变发生在MET近膜域，由于该区域包含CBL（一种E3泛素酶）与Y1003结合位点，该位点缺失可导致MET泛素化受损，降低MET降解，增强MET信号。
MET 14外显子跳跃突变作为原发性癌基因驱动事件，发生在3%～4%的NSCLC患者中，可通过组织及液体活检检测到，这些肿瘤通常不包含其他已知的驱动突变。与携带其他已知驱动基因的NSCLC（如ALK、EGFR及ROS1）不同，MET 14外显子跳跃突变常发生70岁及以上患者中。
很多酪氨酸激酶抑制剂可与ATP竞争，从而阻断其靶基因的磷酸化。一些靶向MET的ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂在携带MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中正处于评估阶段。这些药物包括非选择性1a型抑制剂如克唑替尼，以及选择性1b型抑制剂如Tepotinib、Savolitinib及Capmatinib。Tepotinib是一种高度选择性的MET抑制剂（每日一次口服），已经在MET驱动的肿瘤患者中显示出一定的临床活性。本研究为一项多个队列、开放性的Ⅱ期临床研究——VISION研究，评估了Tepotinib在MET突变晚期NSCLC患者中的有效性及不良反应，本文报道了携带MET 14外显子跳跃突变患者的结果。
方法
VISION研究在11个国家超过130家中心中开展，研究分为3个队列：队列A为携带MET 14外显子跳跃突变的患者，队列B为携带MET扩增（但无MET 14外显子跳跃突变），队列C为目前正在招募携带MET 14外显子跳跃突变患者，用以验证队列A的结果。该研究旨在评估Tepotinib 500mg每日一次口服剂量的抗肿瘤活性及不良反应，持续用药直至疾病进展、患者同意退出试验或因不良反应导致的试验终止。队列A目前已完成患者招募，本文报道了该队列的结果。
该队列纳入了≥18岁的患者，经组织学或细胞学确认为局晚期/转移性NSCLC，且携带MET 14外显子跳跃突变。所有患者均存在经RECIST v1.1标准评估的可评估病灶，ECOG PS评分为0～1。此外，所有患者经Guardant 360（包含73个基因）血浆cfDNA或经Oncomine Focus进行肿瘤新鲜/石蜡组织RNA评估检测的EGFR突变及ALK重排野生型、MET 14外显子跳跃突变阳性。该研究允许纳入症状稳定的脑转移患者。研究终点为经独立评审委员会评估的客观缓解（根据RECIST v1.1标准），次要研究终点为研究者评估的客观缓解、持续缓解时间（DOR）、无进展生存（PFS）及总生存（OS）。基线时、治疗6周、12周及结束时的血液样本cfDNA分别用于生物标记物探索性分析。经Tepotinib治疗后cfDNA水平检测的MET 14外显子跳跃突变的完全消失定义为完全缓解，消失比例＞75%但＜100%定义为深度缓解。
结果
该研究从6708例患者中筛选出169例携带14外显子跳跃突变的患者用于后续分析。这些患者中152例接受了Tepotinib治疗，99例患者随访至少9个月。66例患者经液体活检、60例经组织活检、27例患者同时接受了组织及液体活检（联合活检组），三组患者基线特征类似。所有患者中位年龄为74岁，46%的患者存在吸烟史，97%的患者基线有转移性病灶，3例患者经组织学分析为肉瘤样特征。99例患者中，56例为经治患者（26例患者接受过免疫治疗）。Tepotinib治疗持续时间为6.9个月，进行疗效及安全性评估人群的中位随访时间分别为17.4个月和11.8个月(表1)。
表1.患者基线特征
· 有效性
99例进行疗效评估的患者，经独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为46% (95% CI 36-57)，均为客观缓解（无完全缓解病例）。该缓解率与两个活检组一致：液体活检组为48%（95% CI 36-61），组织活检组为50%(95% CI 37-63)；且无论患者基线特征及既往接受过几线的治疗，响应率均类似。研究者评估的ORR为56%（95% CI 45-66），其中2例患者为完全缓解，53例患者为客观缓解。液体活检组和组织活检组的缓解率分别为56%（95% CI 43-68）和62%（95% CI 48-74）。89%经独立评审委员会及88%经研究者评估的肿瘤出现缩小，见图1。这些肿瘤一般在Tepotinib开始治疗6周后出现迅速响应。
图1.基线肿瘤负荷改变及响应率
独立评审委员会评估的联合活检组DOR为11.1个月（95% CI 7.2-NE），液体活检组为9.9个月（95% CI 7.2-NE），组织活检组为15.7个月（95% CI 9.7-NE）。mPFS联合活检组为8.5个月（95% CI 6.7-11.0），液体活检组为8.5个月（95% CI 5.1-11.0），组织活检组为11.0个月（95% CI 5.7-17.1），见图2。研究者评估的DOR及mPFS均与独立评审委员会评估结果类似。至数据截止时，77例患者中27例（35%）终止Tepotinib治疗而接受后续治疗。mOS尚未成熟，为17.1个月（95% CI 12.0-26.8）。
11例脑转移患者经独立评审委员会评估的ORR为55%（95% CI 23-83），中位DOR为9.5个月，mPFS为10.9个月（95% CI 8.0-NE）。
图2.不同活检组的PFS
· 安全性
152例进行安全性评估的患者，98%在治疗期间出现了任何级别的不良反应。经研究者评估的与药物相关的不良反应发生率为89%，其中3级及以上不良反应发生率为28%（25%为3级，2%为4级），见表2。最常见的3级及以上不良反应为外周性水肿（7%）。淀粉酶和脂肪酶水平升高较为常见，但均为轻至中度。最常见任何级别的不良反应出现于Tepotinib治疗开始后3～11周，3级及以上不良反应一般出现于治疗后10～27周。Tepotinib治疗相关的严重不良事件发生率为15%。分别有33%和11%的患者出现治疗相关不良事件而导致的剂量减低和终止治疗（包括周围性水肿、胸腔积液及呼吸困难）。21例患者在接受Tepotinib治疗期间发生死亡，其中1例79岁患者发生间质性肺病继发的呼吸衰竭与困难而导致死亡，被评估可能与药物相关。
表2.不良反应事件
液体活检组生物标志物分析
62例患者的液体活检样本进行了基线cfDNA分子突变谱分析（见图3），结果显示，MET 14外显子突变为多样性的，主要发生在剪接受体位点（68%），其次是剪接供体位点（31%），1例患者存在全外显子的缺失，50%的患者为缺失插入突变，50%为点突变，未发现MET突变位置及类型与预后的相关性。48%的患者携带TP53突变，其他的共存突变包括NF1突变及EGFR扩增。5例（8%）患者存在MET扩增共存突变，其中4例患者肿瘤体积缩小超过60%。根据独立评审委员会评估，基线携带PIK3CA（3%）、KRAS（2%）、NRAS（2%）激活及PTEN（3%）点突变失活的患者对Tepotinib无响应。
图3.液体活检样本中对生物标志物进行评估的患者基本分子特征和治疗反应
51例患者的液体活检标本进行了配对的基线及治疗后突变谱分析，这些患者中，34例（67%）患者存在分子水平cfDNA缓解，其中27例患者为cfDNA水平完全缓解，7例为深度缓解，见图4。出现cfDNA水平缓解的患者中，24例（71%）经独立评审委员会评估为影像学缓解，6例疾病稳定，疾病控制率（DCR）为88%。4例患者cfDNA水平下降但并未出现相应的肿瘤临床缓解。10例患者中观察到了MET 14外显子跳跃突变频率相较于基线增加，其中1例患者出现缓解。
图4. 基线和治疗后的液体活检样本配对的患者对治疗的最佳响应和分子响应情况
讨论
VISION研究显示Tepotinib在MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者中有持续的抗肿瘤活性。经独立评审委员会及研究者评估的缓解率分别达46%～50%和56%～62%，患者大多在初始治疗后6周后开始出现缓解，其中一组的中位持续缓解时间为15.7个月，另外两组预后相似。
这些结果与其他MET抑制剂在携带MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中的结果一致。在PROFILE 1001研究中，纳入的65例患者接受克唑替尼治疗，独立评审委员会评估的缓解率为32%（95% CI 21-45），mPFS为7.3个月（95% CI 5.4-9.1）。Capmatinib的GEOMETRY mono-1 Ⅱ期临床研究中，独立评审委员会评估的69例经治患者缓解率为41%（95% CI 29-53），mPFS为5.4个月（95% CI 4.2-7.0）；28例初治患者缓解率为68%（95% CI 48-84），mPFS为9.7个月（95% CI 5.5-13.9）。
目前MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者可及的治疗方法预后不佳，这些患者相对于其他常见分子改变患者的年龄更大（中位年龄为74岁）。在无驱动突变的患者中，一线免疫治疗联合/不联合化疗为标准疗法。针对MET 14外显子跳跃突变与免疫治疗疗效的相关性，回顾性数据表明免疫检查点抑制剂在该类患者中的临床活性减弱（响应率为16%～17%），无论PDL1表达水平如何。
该研究中，采用Tepotinib治疗后患者呼吸困难症状稳定，咳嗽减轻，不良反应谱与Tepotinib先前报道的类似。研究中报道的最常见的不良反应——外周性水平在其他靶向MET或HGF的药物中也有发现，可通过抬高四肢、压缩长袜、减少食盐摄入及使用利尿剂来缓解。推荐对外周性水肿进行积极监测，同时可通过暂停使用或降低药物剂量来控制。
液体活检可作为一种诊断工具，帮助我们获得长期的治疗后生物标志物数据，同时与cfDNA响应情况及肿瘤临床缓解存在高度一致性。目前尚无法解释4例cfDNA水平下降的患者在治疗期间出现进展。尽管cfDNA响应尚未成为实体瘤管理标准临床实践的一部分，与其在一些血液肿瘤中类似，cfDNA水平与肿瘤响应性间的相关性在包括肺癌等多种肿瘤中均有报道。该研究数据表明RAS-RAF及PI3K-AKT通路是Tepotinib原发性耐药的潜在机制，获得性耐药机制尚需进一步分析。其他研究曾报道过KRAS扩增及突变，以及RAS-MAPK通路介导的MET抑制剂获得性耐药，此外，MET二次突变（如Y1230X）也曾作为获得性耐药机制在体外模型及临床案例中报道。
结论
VISION研究显示了选择性MET抑制剂Tepotinib在MET 14外显子跳跃突变患者中持久的临床活性。基于这一研究结果，日本监管部门在2020年3月份也批准了Tepotinib及伴随的MET检测分析（ArcherMET CDx）。这一发现证实了MET 14外显子跳跃突变可作为治疗靶点，并强调了组织及液体活检进行MET常规检测的重要性。
Paik P K, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine, 2020.
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