乳腺癌是一组异质性疾病，HER2+乳腺癌约占20%～25%，侵袭性强，HER2靶向治疗出现前预后最差，复发率高，早期复发、内脏和中枢神经系统（CNS）转移率高。这篇美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的继续教育长文以HER2+乳腺癌治疗发展中的重要研究为线索，浓墨重彩的描述了当下如火如荼的升阶与降阶治疗。
治疗强度的个体化及其意义
在多药化疗并联合多达三种抗HER2治疗的基础上，HER2+乳腺癌的3年iDFS率接近90%，但其中很多早期乳腺癌接受了过度治疗，如何选择适合升阶治疗的患者成为挑战。临床病理特征对乳腺癌各亚型预后的判断仍很重要，有助于风险分层指导的治疗推荐。APHINITY研究中，辅助治疗时仅腋窝淋巴结受累患者增加帕妥珠单抗有获益，HR状态也与获益相关（但最新APHINITY研究分析发现HR+和HR-患者获益相似），HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌的生物学并不相同。ExteNET研究表明，曲妥珠单抗治疗结束后增加1年来那替尼治疗的获益仅限于HR+亚组。
除了利用临床病理特征来确定治疗强度外，现在正在进行临床研究寻找能预测治疗获益的基因组因子。ExteNET研究中，因为来那替尼抑制PI3K/Akt信号通路，所以对PIK3CA突变的作用进行了着重探讨。42%参研患者的组织标本进行了第9和20外显子的2个热点突变分析，并行荧光原位杂交检测PIK3CA扩增。与安慰剂相比，PIK3CA突变肿瘤使用来那替尼获益大于PIK3CA野生型肿瘤，然而这些数据目前尚不足以支持使用PIK3CA改变作为预测来那替尼疗效的生物标志物。
由于缺少敏感特异的指导治疗的生物标志物，过度治疗成为早期乳腺癌升阶治疗中的主要问题。与单独曲妥珠单抗辅助治疗相比，加入帕妥珠单抗虽未显著增加心脏事件，但3级腹泻发生更频繁，而且一些持久副作用可持续损害患者生活质量。经济毒性也应在推荐新治疗时予以考虑，因为经济毒性可降低患者生活质量，与早期死亡相关。无医疗保险的年轻患者、社会经济地位较低患者和少数民族患者的经济毒性风险更高，诊断时间较短和分期较高也是风险因素。参保并不能消除经济困难的风险，这种窘境通常在治疗结束后持续存在，每三个癌症幸存者中就有一个受到影响。因此在升阶治疗时应考虑经济毒性，高成本、低获益治疗应谨慎，生物仿制药有望降低成本，但其影响尚未量化。
降阶治疗策略
HER2+早期乳腺癌升阶治疗对预后的改善促使人们开始关注降阶治疗。降阶治疗研究较难进行，因为非劣效性研究规模大且费用昂贵，而且目前治疗耐受性很好，医生和患者对降阶治疗缺少热情。
APT研究纳入的是小肿瘤、淋巴结阴性的HER2+乳腺癌，以评估早期肿瘤是否可单独使用紫杉醇+曲妥珠单抗治疗，目标是iDFS不低于92%，最后研究者报告的3年iDFS率为98.7%，只有2/406次远处转移，7年的DFS率为93%，4次远处复发，OS率95%。APT改变了临床实践，为低临床风险肿瘤提供了低毒有效的紫杉醇+曲妥珠单抗方案（研究中多数肿瘤≤ 2 cm、淋巴结阴性）。ATEMPT研究评估了Ⅰ期HER2+乳腺癌接受1年T-DM1治疗的疗效，3年DFS率97.7%，仅有2次远处复发，不过17%患者因毒性停止治疗，而紫杉醇+曲妥珠单抗治疗组为6%。辅助性T-DM1治疗有较少的神经病变、中性粒细胞减少和输注反应，但血小板减少、丙氨酸转氨酶升高、胆红素升高更多见。T-DM1组患者很少出现无症状左室射血分数下降，几乎无充血性心力衰竭发生。因此，部分Ⅰ期HER2+乳腺癌可采用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠单抗进行治疗。然而APT和ATEMPT研究中包括的主要是T1N0肿瘤，限制了上述二种方案在高风险亚组患者中的推广。
对于肿瘤较大或淋巴结阳性HER2+肿瘤，成功的降阶治疗来自于新辅助治疗的转变，并对手术治疗产生了深远影响。CALGB 40601研究中的治疗方案是紫杉醇+曲妥珠单抗、紫杉醇+拉帕替尼或紫杉醇+拉帕替尼+曲妥珠单抗，手术结果分析表明，外科医生认为新辅助治疗后43%只适合乳腺切除术的患者转为可保乳手术，80%患者保乳成功，＞10%临床淋巴结阴性患者新辅助治疗后降低了淋巴结受累可能性，约50%淋巴结阳性疾病转化为淋巴结阴性疾病，不必行腋窝淋巴结清扫。不过此时前哨淋巴结切除活检更具挑战性，只有使用双示踪迹检测并切除＞2个淋巴结时才能保证结果的准确性。
另一个降阶治疗是HER2靶向辅助治疗的持续时间。PERSEPHONE研究中，超过4000例患者接受6个月或1年曲妥珠单抗辅助治疗，4年DFS分别为89.4%和89.8%，满足非劣效标准，只有＜5%患者报告了严重不良事件，几乎没有患者因心脏毒性而停药。PHARE研究对3300多例患者进行了同样假设的检验，结果却不同：7.5年的DFS HR 1.28，未达到非劣效性界值。包括ShortHER和SOLD在内的几项研究，评估了9周和1年的曲妥珠单抗治疗，结果也相互矛盾。一项包括11,000多例患者的meta分析发现，DFS HR 1.28（95%CI，1.09-1.36），支持更长的治疗持续时间，但心脏事件发生率也高出2倍多，而且HR+/HER2+亚群的HR仅为1.15。目前尚不清楚哪些患者可接受较短时间治疗，但对于有心脏病或治疗耐受性差的患者，较短时间治疗似乎即可获取大部分曲妥珠单抗治疗获益。
生物标志物、病理完全缓解（pCR）和无病生存
目前正在不断努力通过基因组预测因子指导降阶新辅助治疗。CHER-LOB研究表明，拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗增加pCR率，还发现PIK3CA野生型肿瘤的pCR率增加，PIK3CA突变可用于识别较少可能从双抗HER2治疗获益的患者。对近1000例患者的汇总分析证实，PIK3CA突变与pCR率降低相关，HR+患者最突出，关于复发或生存尚无决定性的结论。
HR+/HER2+肿瘤不同于HR-/HER2+肿瘤，无论采用何种治疗，pCR率显著降低，pCR与预后的关联性较小，强化抗HER2治疗的绝对获益较小，如HER2荧光原位杂交比率＜5或ESR1水平较高的HR+/HER2+乳腺癌从曲妥珠单抗辅助治疗中获益较少。这可能意味着HR+/HER2+疾病应选择其他治疗，但目前尚未对此进一步研究。
某些肿瘤可能非常依赖HER2（HER2癌基因成瘾），因此不需化疗就能治愈。无化疗方案的小规模研究显示pCR率低于化疗。NeoSphere研究中有一组患者采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）无化疗治疗，pCR率17%。TBCRC 006研究中，拉帕替尼+曲妥珠单抗新辅助治疗，64例患者中27%达到pCR（HR+/HER2+为21%，HR-/HER2+为36%），后续随机TBCRC 023研究中，61例患者延长双抗HER2治疗至24周，与33例采用12周治疗的患者相比，pCR率增加二倍，雌激素受体阳性亚组pCR率增加三倍，但研究未达到pCR率45%的研究终点。PAMELA研究中拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗150例HER2+乳腺癌，pCR率31%（HR+为18%，HR-为33%）。这些研究表明，一小部分HER2+乳腺癌对抗HER2治疗非常敏感，无化疗治疗足矣。然而还不知道这种情况下的pCR是否与更积极治疗的pCR的结果是否相同。
KRISTINE是一项比较T-DM1+帕妥珠单抗(T-DM1+P)与多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCHP）的随机研究，辅助治疗时二组均抗HER2治疗（T-DM1+P；HP）至1年，新辅助治疗时T-DM1+P与TCHP相比表现略差，pCR率为44%和56%，进展率更高，但二组pCR患者的3年iDFS均＞95%。这些数据促使开展了EA 1181和COMPASS-pCR研究，正式评估多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为降阶新辅助治疗，术后pCR患者完成1年曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。
对HER2+乳腺癌生物学的进一步了解来自于RNA和DNA分析。HER2+乳腺癌包含多种生物学亚型，如HER2富集、luminalA和luminalB亚型。CALGB 40601、NOAH、NSABP B-41和NeoALTTO研究中，无论采用何种方案，HER2富集亚型的pCR率均高于任一Luminal亚型，是后者的二倍以上。CALGB 40601研究中，HER2富集亚型与较差DFS相关。这种明显的不一致源于有残留疾病的HER2富集亚型肿瘤的预后较差。PAMELA研究使用HER2+乳腺癌亚型预测哪些患者将获益于双抗HER2无化疗治疗，HER2+Ⅰ-ⅢA期乳腺癌给予拉帕替尼+曲妥珠单抗+内分泌治疗（HR+），67%为HER2富集亚型肿瘤，41%获得pCR，luminalA、luminalB、基底样或正常样亚型只有10%患者达pCR。这代表了一种分子指导的降阶治疗，然而这一策略能否保持良好的结果尚未确定。
肿瘤浸润淋巴细胞和基于RNA的免疫激活信号研究一致揭示，HER2+乳腺癌癌周环境中激活的免疫细胞、更高pCR率和改善的DFS有直接联系。一项meta分析研究了HER2+乳腺癌接受新辅助治疗时基线肿瘤浸润淋巴细胞与pCR的关系，结果无论何种新辅助治疗，肿瘤浸润淋巴细胞与pCR显著相关，危险比2.46。这些研究表明，正如APT研究那样，解剖风险可用来指导降阶治疗，亚型的生物学风险和激活的免疫细胞等生物标志物可能为解剖高风险肿瘤的降阶治疗提供证据。
总结与未来发展
未来早期HER2+乳腺癌的升阶治疗策略可能会评估更多更强的抗HER2药物，如Tucatinib和Trastuzumb-deruxtecan以及新药如CDK4/6抑制剂等，确定预后差的HER2+疾病和未满足的临床需求，如预防CNS转移。确定肿瘤特征和微环境的影响以及循环生物标志物以预测pCR和DFS是降阶治疗的需要，可帮助患者量身定制治疗。
三十年的研究和临床进步已使HER2+乳腺癌从预后最差转变为预后最好，复发率和死亡率降低。然而抗HER2治疗花费高、持时长且治疗复杂，仍需进一步努力以更合理治疗患者，对预后良好患者应给予减低强度治疗。
File D, Curigliano G, Carey L, et al. Escalating and De-escalating Therapy for Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer. ASCO 2020 Education book.
排版编辑：Jo
苏公网安备32059002004080号
