乳腺癌是一组异质性疾病，HER2+乳腺癌约占20%～25%，侵袭性强，HER2靶向治疗出现前预后最差，复发率高，早期复发、内脏和中枢神经系统（CNS）转移率高。这篇美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的继续教育长文以HER2+乳腺癌治疗发展中的重要研究为线索，浓墨重彩的描述了当下如火如荼的升阶与降阶治疗。
HER2的发现、HER2+定义及其意义
HER2原癌基因的发现以及HER2靶向治疗的发展意义非凡。1989年，Slamon教授和其同事认识到HER2基因扩增与HER2蛋白过表达密切相关，并假设HER2基因参与了部分乳腺癌和卵巢癌的发生，使得针对肿瘤生物学的新治疗成为可能。曲妥珠单抗是一种与HER2胞外结构域结合的人源化单克隆抗体，通过下调HER2减少细胞生长和分裂。初步研究显示治疗转移性HER2+乳腺癌疗效极好。1998年，曲妥珠单抗成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个实体肿瘤靶向治疗，曲妥珠单抗+标准化疗治疗HER2+转移性乳腺癌，可改善疾病进展时间、提高客观缓解率、延长治疗反应持续时间、提高总生存（OS）、降低20%死亡风险。
HER2阳性的定义逐渐变得严格，帮助提高诊断准确性的同时也保证了治疗效果。目前ASCO/APC指南定义HER2+肿瘤为免疫组化3+，即>10%肿瘤细胞有完整的、低倍物镜即可观察到的环膜一周染色；或原位杂交时单探针中位HER2拷贝数≥ 6.0信号/细胞或双探针HER2/CEP17（染色体计数探针17）比率≥ 2.0，中位HER2拷贝数≥ 4.0信号/细胞；如果双探针HER2/CEP17< 2.0，但中位HER2拷贝数≥ 6.0信号/细胞，且增加计数细胞后其结果维持不变，也认为是HER2过表达。
升阶治疗始于转移性疾病的抗HER2治疗
新治疗药物和升阶治疗策略首先用于转移性乳腺癌的治疗，随后又在新辅助和辅助治疗中大放异彩。目前已有的HER2靶向治疗包括二种单克隆抗体、三种小分子抑制剂和二种抗体-药物偶联物（ADC）。
单克隆抗体
HER2+转移性乳腺癌在标准化疗中加入曲妥珠单抗可使进展时间从4.6个月延长到7.4个月，中位OS从20.3个月延长到25.1个月，一线治疗时有效率几乎增加一倍。化疗中增加曲妥珠单抗的获益并非没有代价，与蒽环类同用时，> 25%患者出现心功能不全。
帕妥珠单抗也与HER2受体胞外结构域结合，其机制与曲妥珠单抗互补，其获批源于CLEOPATRA研究，研究中一线治疗多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与多西他赛+曲妥珠单抗相比，中位无进展生存（mPFS）18. 5个月，OS由40.6个月延长到56.5个月。
小分子抑制剂
拉帕替尼是可逆的EGFR（HER1）和HER2酪氨酸激酶抑制剂，最初批准用于曲妥珠单抗、蒽环类和紫杉类治疗后的进展疾病，与单用卡培他滨相比，拉帕替尼+卡培他滨使疾病进展时间从4.4个月延长到8.4个月。临床前研究证实，拉帕替尼+曲妥珠单抗具有协同作用，随后的研究显示，与单独拉帕替尼相比，曲妥珠单抗+拉帕替尼的PFS风险比（HR）为0.73，临床获益率几乎翻倍。对于激素受体（HR）和HER2均阳性的肿瘤，与单独来曲唑相比，一线拉帕替尼+来曲唑使得mPFS从3.0个月延长到8.2个月，疾病进展HR为0.71，临床获益率为48%和29%。此外TAnDEM9研究也证实阿那曲唑+曲妥珠单抗改善mPFS，这些发现确立了共同靶向雌激素受体和HER2的重要性。
奈拉替尼（Neratinib）是不可逆全HER2抑制剂，NALA研究中奈拉替尼+卡培他滨用于多线治疗患者，疗效明显优于可逆的HER1/HER2抑制剂拉帕替尼，1年PFS率几乎翻倍。NEfERT-T研究中奈拉替尼一线治疗转移性疾病，其总体疗效未能超越曲妥珠单抗，但证明奈拉替尼可降低CNS复发率、延迟CNS转移时间，此外NALA研究也证明奈拉替尼可延迟CNS受累患者的干预时间，
第三代HER2小分子抑制剂Tucatinib，对CNS转移也有治疗作用， HER2CLIMB研究中既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的患者，随机接受曲妥珠单抗+卡培他滨±Tucatinib治疗，mPFS从5.6个月延长到7.8个月，mOS从17.4个月延长到21.9个月，2年生存率从26.6%提高到44.9%。研究中约45%患者CNS受累，二组的1年PFS率为24.9%和0%。
抗体-药物偶联物
抗体-药物偶联物通过靶向HER2使细胞毒性药物作用于肿瘤细胞。T-DM1作为ADC，其单克隆抗体通过与HER2胞外结构域结合将其携带的微管抑制剂DM1传递给HER2过表达细胞，这种选择性的细胞毒作用可减少脱靶反应。EMILIA研究和TH3RESA研究中纳入的是曲妥珠单抗+紫杉醇治疗进展患者，T-DM1分别与拉帕替尼+卡培他滨或医生选择方案相比较，均显示了> 5个月的生存优势。
Trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a）是最新的ADC，由抗HER2抗体、可裂解四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成，药物-抗体比高达8，是T-DM1的2倍多。DESTINY-Breast01研究中既往接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗患者的客观缓解率61%，中位反应持续时间14.8个月，mPFS为16.4个月。间质性肺病是其较为突出的毒性反应，并导致几例治疗相关死亡。
Trastuzumab-duocarmazine是另一种ADC，duocarmazine是DNA烷化剂，对HER2表达转移癌表现出治疗活性，可能对HER2低表达肿瘤也有疗效，目前正在进行Ⅲ期临床研究。
（新）辅助治疗的升阶治疗
2005年，根据NSABP B-31和N9831研究的综合分析结果，FDA批准曲妥珠单抗+化疗用于HER2+乳腺癌的辅助治疗。NSABP B-31研究评估了阿霉素+环磷酰胺-紫杉醇±曲妥珠单抗1年的疗效，N9831研究采用了类似方案，二项研究显示，加入曲妥珠单抗后，3年无病生存（DFS）率的绝对差值12%，死亡风险降低37%。后续的HERA研究探索了曲妥珠单抗治疗的最佳持续时间，结果发现局部治疗、新辅助或辅助化疗后第1年的曲妥珠单抗辅助治疗的DFS绝对获益8.4%，第2年治疗无更多获益。为了明确与曲妥珠单抗联合的最佳化疗方案，BCIRG 006研究对蒽环/紫杉为基础的方案（AC-TH）和紫杉/铂为基础的方案（TCH）进行了比较，发现二种方案的5年DFS率和OS率均显著优于单纯化疗，AC-TH组的乳腺癌事件略少，心脏病和白血病事件略多。
多项研究评估了双抗HER2新辅助治疗的疗效，联合拉帕替尼的研究有NeoALTTO、CALGB 40601和NSABP B-4126，联合帕妥珠单抗的研究有NeoSphere和TRYPHAENA。这些研究均以pCR为终点，因pCR可作为DFS改善的标志物。研究均表明，双抗HER2治疗的pCR率更高，因此2013年FDA加速对帕妥珠单抗的批准。
APHINITY研究评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗作为辅助治疗的疗效，淋巴结阳性患者的3年iDFS为92%，安慰剂组90.2%（HR 0.81），获益具有统计学意义，6年iDFS降低24%，淋巴结阳性患者绝对风险降低4.5%，HR+和HR-/HER2+乳腺癌均有获益，尚未观察到OS获益，但6年时帕妥珠单抗组的死亡人数较少，不过淋巴结阴性患者未能从帕妥珠单抗治疗获益；与帕妥珠单抗不同，ALTTO研究中，曲妥珠单抗+拉帕替尼辅助治疗并未改善预后，DFS HR 0.84，不符合预定的统计终点，而且增加腹泻、皮疹和肝毒性等副作用；但ExteNET研究中患者在完成化疗和辅助曲妥珠单抗治疗后采用二代酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼治疗1年，2年iDFS从91.6%增加到93.9%，这一获益在5年分析时持续存在，5年iDFS率90.2%，安慰剂组87.7%，HR+肿瘤亚组的iDFS HR为0.60，具有统计学意义，HR-患者0.95，OS数据尚不成熟。目前指南建议高复发风险的淋巴结阳性HER2+乳腺癌完成曲妥珠单抗治疗后，可考虑使用奈拉替尼辅助治疗，但欧洲仅批准用于HR+/HER2+患者，而且接受过曲妥珠单抗和/或T-DM1治疗患者的临床获益尚不清楚。
新辅助治疗后残留疾病的挽救治疗
早期HER2+乳腺癌的标准治疗已从辅助治疗转向新辅助治疗，虽然尚无数据表明有复发或生存获益，但术前全身治疗能提高保乳可能性，减少腋窝切除，并可手术时评估病理反应，对残留或难治性疾病可进行更全面的风险分层和挽救性治疗。
新辅助治疗后有残留疾病患者的预后明显差于pCR患者，因此KATHERINE研究中辅助治疗由标准1年曲妥珠单抗升阶为T-DM1治疗，以评估能否改善预后。与曲妥珠单抗相比，T-DM1组3年iDFS率显著升高，侵袭性疾病或死亡HR 0.50，所有亚组均有获益，因此T-DM1成为新辅助治疗后HER2+残留疾病患者的新的标准治疗。
对残留疾病使用Tucatinib和Trastuzumab-deruxtecan治疗的研究也在进行中。HER2+乳腺癌有较高的脑转移率，但KATHERINE研究未显示T-DM1对脑转移有预防作用，因此预防CNS转移的需求未满足。HER2 CLIMB研究明确显示Tucatinib对CNS转移性疾病有效，正在进行的COMPASS-RD研究将此作为研究终点，给予高风险残留疾病患者T-DM1+Tucatinib治疗。
总结与未来发展
抗HER2治疗+化疗是HER2+乳腺癌（新）辅助治疗的重要组成部分。新辅助全身治疗是II期或III期HER2+肿瘤的首选治疗，可改善手术选择，监测全身治疗有效性，获取预后信息，并根据残留疾病程度进行个体化治疗。蒽环类+烷化剂+紫杉醇化疗+曲妥珠单抗（和帕妥珠单抗，如果淋巴结阳性或其他高风险）或多西他赛+卡铂的非蒽环药物组合联合抗HER2治疗都是Ⅱ期或Ⅲ期HER2+肿瘤在辅助或新辅助治疗时的合理选择。对于解剖Ⅰ期（T1N0）HER2+肿瘤，紫杉醇+曲妥珠单抗是很好的降阶治疗选择。
研究已明确早期HER2+乳腺癌可采用＜12个月的曲妥珠单抗辅助治疗，12个月治疗只略增加了降低复发风险的作用，不过目前标准治疗仍是1年曲妥珠单抗。
结束曲妥珠单抗1年辅助治疗后，继续奈拉替尼抗HER2治疗可能会进一步降低肿瘤复发风险，因此淋巴结阳性、HR+/HER2+乳腺癌，尤其≥ 4个淋巴结受累时，使用奈拉替尼是一种选择。既往接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗残留疾病的患者，使用奈拉替尼尚无研究。
新辅助全身治疗后有残留疾病的HER2+乳腺癌，辅助性T-DM1治疗能显著降低复发风险，绝对获益8%～12%，因此建议曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，使用T-DM1治疗残留浸润性癌，无论之前是否使用过帕妥珠单抗。根据目前建议，抗HER2为基础的治疗获pCR患者应接受新辅助中采用的曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为辅助治疗，这代表了另一潜在的降阶治疗领域。
File D, Curigliano G, Carey L, et al. Escalating and De-escalating Therapy for Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer. ASCO 2020 Education book.
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