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“2020 HOW WE TREAT”之各具特色的四大免疫联合治疗策略（下）

2020年05月17日

审校：张红梅、汤传昊

来源：肿瘤资讯

新型冠状病毒肺炎疫情下，线上学术活动不停歇。2020年4月25日，本年度备受瞩目的“2020 HOW WE TREAT”系列学术会议之“2020 HOW WE TREAT NSCLC”大型网络云会议暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会学术年会在良医汇网络平台重磅召开！会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到西京医院张红梅教授和北京大学国际医院汤传昊教授，分别介绍免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合免疫治疗的特点和研究现状。

张红梅

副教授、副主任医师、肿瘤学博士、硕士研究生导师

空军军医大学第一附属医院(西京医院)肿瘤科主任

主要从事肺癌等恶性肿瘤的内科治疗

中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

陕西省医学会肿瘤内科分会副主任委员

汤传昊

教授、主任医师、硕士研究生导师

北京大学国际医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会常务委员
北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会秘书长
北京市抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
北京市百佳医生
主持科技部重大专项课题、国家自然科学基金、首都特色医疗专项基金、北京市自然科学基金等专项基金，获得“华夏医学科技二等奖”1项，申请获批专利3项。

天作之合——免疫治疗联合抗血管生成治疗

张红梅教授：免疫治疗与抗血管生成治疗的联合可以形容为天作之合。肿瘤微环境中不仅包括肿瘤细胞，还有丰富的血管、免疫细胞、内皮细胞、与肿瘤相关的成纤维细胞等等，这其中非常重要的就是肿瘤新生血管，其与肿瘤生长密切相关，与肿瘤微环境中免疫细胞的浸润亦密切相关。肿瘤新生血管的研究中最主要的是血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号通路，有多种药物可抑制此通路，如贝伐珠单抗、小分子TKI药物等，在抑制肿瘤血管生成的同时，还可调控肿瘤微环境的免疫细胞，促进效应细胞毒性T淋巴细胞(CTL)增殖浸润、诱导巨噬细胞从M2型向M1型分化、促进抗原提呈细胞成熟、抑制骨髓来源的抑制性细胞功能等等。总之，抗血管生成治疗不仅仅抗肿瘤血管生成，更重要的是改变了肿瘤免疫微环境中的效应细胞和相应细胞因子，让肿瘤微环境更适宜免疫效应细胞发挥杀伤肿瘤的作用。

目前，基础研究和临床研究都印证了抗血管生成治疗联合免疫治疗具有协同作用，能够改善肿瘤免疫微环境、增加效应淋巴细胞浸润，促进免疫检查点抑制剂的治疗作用。其中，基础研究显示，PD-L1单抗联合VEGF单抗可促进T细胞浸润，抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。临床研究显示，免疫治疗与抗血管生成治疗是强强联合，如IMpower150研究中贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗，与贝伐珠单抗联合化疗比较，能够明显改善NSCLC患者的PFS和OS，对肝转移患者也显示出疗效且未明显增加毒副反应。帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗(ramucirumab)的Ⅰa/b期JVDF研究显示，在先前接受过治疗的27例晚期NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为30%，中位PFS为9.7个月，中位OS达26.2个月。因此，免疫治疗联合抗血管生成治疗，有强大的基础和转化研究以及临床研究数据的支持，将其形容为天作之合并不为过。

目前，免疫治疗联合抗血管生成治疗在肺癌领域的临床研究正在如火如荼的开展，如信迪利单抗联合安罗替尼、帕博利珠单抗联合乐伐替尼、帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等等，均取得了不错的数据。同时，在肝癌、肾癌、黏膜恶性黑色素瘤等其他肿瘤治疗中，联合策略也取得了较好的效果。可以说，免疫治疗联合抗血管生成治疗是针对恶性肿瘤微环境的“最佳搭档”，未来研究方向包括：进一步探索抗血管生成治疗的机制，研发新的药物和靶点，研发出针对PD-1/PD-L1和VEGFR-2的双特异性抗体等等。此外，对于免疫耐药机制的研究刚刚启动，如果从初始治疗就采用免疫联合抗血管生成策略，是否会降低原发性耐药或适应性耐药的发生率，者也是值得探讨和研究的问题。

总之，免疫联合抗血管生成策略在多种肿瘤中均发挥作用，似乎有“异病同治”的功效，期待未来有更好的药物加入到现有的联合策略中，以期取得更好的治疗结局，让更多的患者获益。

相得益彰——免疫治疗联合免疫治疗

汤传昊教授：免疫治疗联合免疫治疗（双免联合治疗）是非常有前景的“去化疗”模式的联合治疗方法，目前采用的联合治疗药物主要是PD-1或PD-L1单抗联合CTLA-4单抗。从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。

从目前的循证医学证据来看，双免联合治疗有阳性结果，也有失败经验。CheckMate227是比较成功的研究，探索双免联合治疗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，同时探索了多个免疫治疗生物标志物，包括PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了CheckMate227研究第1部分结果，研究达到主要终点，在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(ipilimumab)组和化疗组的中位OS分别为17.1个月和14.9个月，联合治疗降低了21%的死亡风险，具有显著的统计学差异（HR=0.79，P=0.007）。在次要终点中，对PD-L1＜1%的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和化疗组的中位OS分别为17.2个月和12.2个月（HR=0.62）。同时根据患者TMB状态，以TMB=10 mut/ Mb作为分界值，高TMB 患者可以预测双免联合治疗的PFS，但与OS没有显著相关。

另外一项双免联合治疗的MYSTIC研究，采用的是PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4单抗tremelimumab，但无论是意向治疗（ITT）人群，还是PD-L1≥25%人群，与铂类化疗相比，联合治疗组的生存优势并不明显。探索性分析显示，以TMB作为生物标志物，高TMB患者有可能会有生存获益，但仍需要前瞻性的研究去验证。

目前双免联合治疗的临床地位主要是依据CheckMate227研究Part1结果，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗驱动基因阴性、PD-L1表达阳性晚期NSCLC，美国NCCN指南推荐的证据级别为2A级。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免联合治疗的优势，除了体现在对PD-L1阳性患者有效外，对于PD-L1阴性患者，双免联合治疗的获益与免疫联合化疗相比，主要体现在肿瘤的缓解深度和缓解持续时间上，而且双免联合治疗的耐受情况似乎较免疫联合化疗略好，长期随访中没有新的安全性事件发生。

双免联合治疗同样也有优势人群筛选的问题，对于获益人群的追求应该是无止境的，因此需要进一步探索生物标志物指导下选择优势人群或是优化治疗模式。目前有两项研究给了我们一些提示，一项是CheckMate9LA研究，在双免联合治疗基础上联合两个周期的诱导化疗（含铂两药），主要终点为OS，目前研究OS取得阳性结果，将在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布详细数据。另外一项研究是度伐利尤单抗联合tremelimumab±含铂双药化疗（4周期）的POSEIDON研究，从官方公布的消息显示，研究取得PFS阳性结果，研究的初步数据也将在今年ASCO年会上公布。

总体而言，我个人认为双免联合治疗为临床治疗策略打开了一扇全新的大门，不但能达到“去化疗”，而且对所有人群都有效（无论PD-L1阳性还是阴性患者）。未来随着对免疫治疗生物标志物研究的深入，以及新的免疫检查点抑制剂的出现，可能会为双免联合治疗带来新的契机，让我们拭目以待。

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack