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Dendritic cell come to town 肿瘤免疫中的树突细胞面面观

2020年04月11日

作者：Vivian 微 lin

来源：微信公号“肺癌前沿”

Stefanie K. Wculek, et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nature Reviews Immunology 20,7-24(2020)

DC细胞包括不同的亚群，参与不同的免疫调节功能。

树突细胞根据不同的模式受体表达（pattern recognition receptors)可被分为不同的亚群，其中人cDC2s可以参与CD4+Th细胞的极化和CD8+T细胞的活化，其主要存在于淋巴组织和血液中，移行亚群存在于周围组织和淋巴结中，表达大量的PRRs（模式识别受体），分泌包括IL-12在内的炎症因子，参与辅助T细胞和效应T细胞的活化。MoDCs（单核细胞来源的DC）主要分布皮肤，肺，小肠，在炎症环境下由周围组织的单核细胞分化而来。

在肿瘤微环境中，DCs获取，加工和呈递肿瘤相关性抗原到MHC分子（第一信号），并且提供功刺激(蓝色）/共抑制（红色）信号（第二信号）和可溶因子（第三信号）来刺激T细胞反应 fig 1.

Fig. 1 | Induction of T cellmediated immunity or tolerance by DCs.

Subtopic

DCs通过3个信号参与调节T细胞介导的肿瘤免疫

cDCs和MoDCs将肿瘤相关抗原呈递给T细胞，（MHC-II/CD4+,MHC-I/CD8+)

肿瘤相关抗原(TAAs)在体内或体外用于树突状细胞(DC)负载诱导DC介导的抗癌T细胞活化,列表中罗列了常见的几种TAAs

Table 2 | Frequently used tumourassociated antigens to load DCs

在获得恰当的抗原刺激后，DCs分化成熟并表达细胞因子和共刺激信号。

CCR7是重要的细胞因子受体，参与TME中DC的招募

共刺激信号中，CD80（B7.1），CD86，与T细胞上表达的CD28,CTLA4的相互作用控制T细胞的活化也是研究热点。

2020年3月一项发表在《Science Translational Medicine》上的研究提示，DC细胞上表达的PD-L1与B7.1/CD80的in cis结合与T细胞上的CD28-DC B7.1的结合形成相互竞争（免疫检查点的占座游戏，Checkpoint musical chairs），并且由于DCs上的PD-L1表达量要远高于B7.1,导致后者被这种 IN CIS interaction”劫持羁留“。阻断PD-L1后，将B7.1释放出来，启动其与CD28的结合，或可增强T细胞的活化（priming）。该研究尚未回答的一个问题是，T细胞上表达的CTLA4与CD80（B7.1）/CD86的亲和力要远高于CD28，如何保障释放的B7.1更多的与CD28结合，而不是再次被CTLA-4劫持。It's a classical romantic film, imagine you and me (四角关系）among B7.1，PD-L1,CD28，CTLA-4, competition and oconspiracy.

Maud Mayoux, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy. Science Translational Medicine. 2020.

其他热点研究领域还包括：CD137（4-1BB) /CD137L（4-1BBligand）刺激CD4+和CD8+T细胞的活化和维持其生存，OX40L-OX40 ，GIRT-GITRL等

肿瘤细胞影响DC功能的方式

除了TAAs和内源性DAMPs外，TME还包含一个免疫抑制因子网络，可以抑制DC浸润并抑制其抗肿瘤活性

The key features of DC biology that tumours target to suppress DC-mediated antitumour immunity.

在TME中存在多种干扰DC功能的机制，导致T细胞激活不足，并可能诱导T细胞对TAAs产生耐受。

比如：FLT3L下调导致分化降低，肿瘤分泌的VEGF能够抑制FLT3L从而导致DC分化受抑制。

DCs在肿瘤中的作用。DCs或它们的前体可以被招募到TME中，后者可以在TME中分化为DCs。在TME中，DCs可以感知决定其命运的不同分子线索，包括细胞死亡、低效激活和成功成熟。虽然不成熟的DCs缺乏启动T细胞对肿瘤的应答能力，甚至可能诱导耐受，但成熟的DCs可以迁移到肿瘤引流淋巴结，启动T细胞应答，将T细胞引入TME，产生免疫刺激细胞因子，从而调节TME。

DC细胞参与抗肿瘤治疗

肿瘤使用的某些化疗和靶向治疗包括硼替佐米、阿霉素、表柔比星、伊达柔比星和米托蒽醌，以及奥沙利铂引发免疫原性细胞死亡，从而促进抗肿瘤免疫78，这些反应依赖于DCs

化疗诱导的癌细胞免疫原性死亡导致刺激因子的释放，这些刺激因子被统称为alarmins，可增强DC的激活和TAAs的交叉表达，从而改善抗肿瘤CD8+ T细胞的反应

包括STAT3,MAPK等在内的许多分子通路参与了DC的分化和功能活化。

肠道菌群协同产生有机代谢物，在肠道粘膜和其他地方对包括DCs在内的免疫细胞的功能起到调节作用。

基于DC的肿瘤免疫策略开发

对肿瘤的耐受是必须克服的一个主要障碍，以充分利用DCs在癌症免疫治疗中的潜力。目前正在研究逆转dc介导的肿瘤免疫耐受的几种策略。

免疫刺激佐剂的应用

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)直接刺激DC的分化、活化和迁移

Talimogene laherparepvec (Imlygic, T-VEC)是一种减毒的单纯疱疹病毒溶瘤株，表达人GM-CSF;在被证明可以诱导抗肿瘤免疫反应并提高晚期黑色素瘤患者的存活率后，该药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准

靶向FLT3L的临床研究也在广泛开展 (NCT01811992, NCT01976585, NCT02129075 and NCT02839265)

TLR激动剂也是研究热点之一。

卡介苗（BCG）膀胱灌注是NMIBC领域20余年的标准治疗，其机制也是通过增加DC的分化与活化。

TLR7/TLR8配体imiquimod已被批准用于非黑素瘤皮肤癌的局部治疗，促进pdc介导的细胞毒性，目前正在进行大量TLR7/TLR8激动剂在癌症中的临床试验(NCT02574377和NCT02692976)。

使用肿瘤疫苗/肿瘤抗原增强抗肿瘤免疫

这些疫苗大多由TAAs组成，以合成短肽或长肽、重组taa表达病毒或整个肿瘤裂解物的形式提供(图4c;表2,4)。为了进一步确保癌症的特异性，并在最近的技术进步的推动下，使用新抗原(来自突变蛋白的TAAs)重新燃起了基于taa的疫苗接种的希望。

提供游离的、载体相关的或病毒载体编码的抗原，连同佐剂，促进DC激活癌症特异性T细胞

TAA和/或佐剂可以附着在微粒传递系统中，并封装在微粒传递系统中，如单分子和超分子肽偶联物(如纳米纤维、凝胶或纳米颗粒)、脂质体、病毒体或免疫刺激复合物。

对于DCs，中型纳米颗粒(5-100nm)最有效地到达淋巴结，而带负电荷的佐剂(如TLR agonist）和未甲基化的CpG寡脱氧核苷酸)很容易内化于阳离子纳米颗粒中。通过DC特异性抗体将(纳米颗粒结合的)抗原佐剂直接靶向于DC，可增强抗原呈递和癌特异性T细胞活化，降低脱靶效应

DC疫苗的制备工作流程和给药效果。天然DC亚群是从血液中分离出来的，体外从血液单核细胞中分化出的单核细胞来源的DC(MoDCs)。在体外激活和抗原加载后，将自体树突状细胞重新注入患者体内，诱导抗原特异性T细胞产生，副作用最小。

实现这一目标的方法包括联合使用(neo)抗原、动员内源性dc和使用刺激性佐剂。更精细、更精确的直流定向可能会提高这些策略的有效性。DC疫苗接种方法可能对延迟或预防减瘤手术后的复发和转移特别有效（尚未见临床有效报道）。总的来说，我们需要更多地了解如何利用具有特殊功能的DC亚群来优化对癌症的有效免疫反应。