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【2020 SGO】中国好声音：湖南省肿瘤医院王静教授团队多年深耕，两项研究入选年会壁报

2020年03月30日

作者：吴娜怡园湖南省肿瘤医院

点评：王静湖南省肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

受新冠疫情影响，拟于2020年3月28~31日在加拿大多伦多举办的2020年第51届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会线下会议取消。3月28日，SGO官网公布了会议摘要。湖南省肿瘤医院王静教授团队有两项研究入选壁报，这两项研究分别揭示了孕激素预防卵巢癌的机制、以及ZNF582甲基化与宫颈癌放疗疗效的关系。【肿瘤资讯】特别邀请王静教授团队的吴娜怡园医生介绍这两项研究的主要成果，并请王静教授做点评。

王静

主任医师、博士生导师、教授

湖南省肿瘤医院副院长，早期临床研究中心主任;
CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员;
中国医师协会妇产科专业委员会委员;
中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员;
中国药学会抗肿瘤专业委员会委员;
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委、湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员;
湖南省抗癌协会秘书长;
湖南省免疫学会副理事长肿瘤专业委员会主任委员;
湖南省医学会临床药理学专业委员会副主任委员;
美国西北大学客座教授。

【摘要234】孕激素通过间质成纤维细胞旁分泌诱导p53缺失的纤维上皮细胞焦亡

Progesterone Induces Pyroptosis of p53-Defective fimbrial Epithelial Cells through the paracrine by stromal fibroblast

背景

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌而居第三位，但其死亡率为妇科恶性疾病之首。不论其预防之道还是更好的治疗方法，都仍处在探索之中。前期研究发现，高浓度孕激素（Progesteron，P4）可促使p53缺失的输卵管上皮细胞发生程序性坏死（necroptosis），而动物实验表明，生理浓度孕激素即可诱导p53缺失的输卵管上皮细胞发生剥落坏死。本研究旨在阐明孕激素在体内清除p53缺失的输卵管上皮细胞的生理机制，为应用孕激素预防卵巢癌提供强有力理论支撑。

方法

本研究从细胞和动物两个层面实验。细胞方面，用低浓度P4处理正常成纤维细胞后的细胞上清（Normal fibroblasts conditional medium，NF-CM）处理p53缺失的输卵管上皮细胞，并观察细胞形态、检测存活率等。后通过表达谱芯片和细胞因子芯片筛查NF-CM显著变化因子并验证。动物方面，在小鼠输卵管原位种瘤，同时在其体内埋入缓释胶囊，对比各组小鼠成瘤情况。

结果

相比于对照组，P4处理后的NF-CM可致P53缺失的输卵管上皮细胞死亡，且P4处理后的NF-CM炎症相关因子表达明显升高。WB及免疫荧光结果进一步提示，细胞焦亡相关蛋白表达相较对照组显著上升。此外，动物实验结果显示，未予P4处理的小鼠附件可见明显肿瘤形成，并可见多处转移瘤，且附件肿瘤大小与P4处理时间呈反比。

结论

上述结果提示，孕激素可诱导输卵管正常成纤维细胞清除p53缺失的输卵管上皮细胞。本研究为孕激素联合输卵管基质细胞预防卵巢癌提供了新的着力点，同时也为口服避孕药预防卵巢癌的机制提供了新思路。

王静教授点评

近年来诸多文献报道孕激素对卵巢具有保护作用，一些研究证实长期使用孕激素可降低卵巢癌风险，但是机制未明。本研究大胆地从体内微环境出发，首次探讨孕激素通过调控正常成纤维细胞旁分泌作用抑制卵巢癌的发生，探寻其分子机制。孕激素用于卵巢癌预防有诸多优点，降低孕激素的使用浓度更有助于临床应用，结合肿瘤的遗传及起源学说的发展，我们课题组将会持续进一步研究。

【摘要414】ZNF582甲基化可能预测放疗疗效，放疗通过去ZNF582甲基化抑制宫颈癌细胞增殖

ZNF582 methylation level may predict radiotherapy efficacy and radiotherapy inhibits cervical cancer cell proliferation by de-methylation of ZNF582

背景

晚期宫颈癌的治疗方法以放疗和放化疗为主，但疗效不一，目前尚无有效预测放疗疗效的生物学指标。我们前期研究发现宫颈脱落细胞ZNF582甲基化情况与宫颈癌的预后相关，且可能影响宫颈癌细胞放化疗敏感性。本研究旨在探讨宫颈癌患者宫颈脱落细胞ZNF582甲基化水平与放疗疗效的关系，研究ZNF582影响放疗疗效的分子机制。

方法

本研究是前瞻性、多中心的研究，收集2017年10月1日~2019年5月1日期间102例新诊断为宫颈癌ⅡB期及以上的患者，在放疗前、放疗期间（分别于24GY、30GY、36GY、48GY）、及放疗结束收集宫颈脱落细胞。使用定量甲基化特异性PCR检测宫颈脱落细胞ZNF582的甲基化水平；根据RECIST 1.1标准，使用Kaplan-Meier方法评估宫颈癌放疗疗效。单细胞克隆与MTT检测宫颈癌细胞系的增殖。裸鼠皮下成瘤实验检测体内增殖情况。QPCR与WB检测基因和蛋白的表达。

结果

治疗前宫颈脱落细胞ZNF582甲基化高水平的患者放疗疗效优于ZNF582甲基化低水平的患者（P＜0.05）；放疗可引起ZNF582甲基化水平下降；放疗可上调宫颈癌细胞系中ZNF582mRNA的表达，我们进一步在宫颈癌细胞系中过表达znf582基因，体内、体外实验结果均表明，ZNF582基因可通过抑制PI3K/AKT通路来抑制宫颈癌细胞增殖。

结论

宫颈癌患者治疗前宫颈脱落细胞ZNF582甲基化的水平与放疗疗效相关；放疗可通过去ZNF582甲基化上调其mRNA表达，进而通过抑制PI3K/AKT信号通路抑制宫颈癌细胞增殖。

王静教授点评

在过去30年间发达国家宫颈癌的发病率和死亡率减少了一半以上，这是得益于疫苗的接种和筛查的普及，但是在发展中国家依然稳定增长。中晚期宫颈癌以放化疗为主，由于个体差异，放疗疗效不一，亟待寻找到有效的放疗疗效预测评估指标，我们在前期发现ZNF582为浸润性宫颈癌的一个较为敏感的检测指标，进一步开展前瞻性、多中心的临床研究，首次采用连续监测患者放疗过程中ZNF582基因甲基化情况，发现在放射治疗过程中，ZNF582基因甲基化有明显的下降趋势，证实基因甲基化下降与放疗疗效相关。其临床意义在于：ZNF582基因甲基化可作为放疗疗效预测评估指标，使临床上放疗不敏感的患者及时调整治疗方案，降低放疗引起的不良反应，提高生存率。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda