作者：彭澎 博士
来源：协和妇产科文献月报
一、病因学
高危人乳头瘤病毒（HPV）和低危HPV同时感染对于宫颈癌发病学的临床意义存在争议。在两项巢氏病例对照研究中，作者收集了4659例宫颈涂片，包括后续诊断原位癌（CIS/CIN3，n = 524）或宫颈鳞癌（SCC，n = 378）的患者，以及个体化匹配的对照人群（在后续随访研究中保持无病状态）。中位随访时间6.4至7.8年，所有涂片都进行HPV检测。结果和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其宫颈鳞癌的风险明显降低（RR 0.2，95% CI 0.04-0.99，P = 0.049）。但是这种作用未见于宫颈原位癌（RR 1.1，95% CI 0.4-3.6）。和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其诊断宫颈鳞癌的间隔要长4.8年（P = 0.06）。
由于多基因谱介入，遗传性（或家族性）乳腺癌和（或）卵巢癌（HBOC）的遗传检测迅速发展，这种方法和单纯BRCA1/2检测相比，能够多发现40%到50%的携带遗传性癌症基因突变的个体，但是这种发现是否能够改变临床管理仍属未知。发表于JAMA Oncology的一篇研究招募了1046例适合进行HBOC评估且没有BRCA1/2突变的病例。结果在1046例研究对象中，40例（3.8%）BRCA1/2阴性的患者携带有害突变，最常见的是中危乳腺癌和卵巢癌基因（CHEK2，ATM和PALB2）以及Lynch综合征的错配基因。鉴于BRCA1/2有害突变在类似队列中的发生率为9.0%（见于其他报道），因此多基因谱检测要比单纯BRCA1/2检测能够额外发现3.8%的有害突变携带者。这些基因以及其他23例来自作者门诊的突变阳性个体中，绝大部分突变（92%）与患者及其家庭中发现的癌症谱相一致，说明这些基因检测结果具有临床重要性。另外，根据针对突变阳性亲属的管理策略，72%（42/58）有一级亲属的个体需要进行额外的家族检测，但这种临床效应局限于小部分检测的基因中，因为绝大部分已知基因已经能够改变某些患者的临床管理策略了。总之，在具有临床代表性的人群中，多基因谱检测用于遗传性乳腺癌和卵巢癌风险评估的结果和单纯BRCA1/2检测相比，很可能切实地改变更多患者的临床管理策略。
上皮性卵巢有明显的遗传倾向。发表于JCO的一项病例对照研究旨在分析RAD51B，RAD51C与RAD51D基因的有害突变对人群中侵袭性卵巢癌的作用。研究对象包含侵袭性上皮性卵巢癌3429例，健康对照2772例以及2000例BRCA1/2阴性的、没有卵巢受累的女性（来自United KingdomFamilial Ovarian Cancer Screening Study [UK_FOCSS]研究）。结果在卵巢癌患者中发现28例（0.82%）有害突变，而对照组发现3例（0.11%，P < 0.001）。卵巢癌病例中RAD51C突变（14例，0.41%）和RAD51D突变（12例，0.35%）要比RAD51B突变（2例，0.06%）更为多见。来自UK_FOCSS研究的未受累参与者中发现了13例（0.65%）RAD51突变：7例RAD51C，5例RAD51D，1例RAD51B。这个比例显著高于对照组（P < 0.001）。另外，RAD51突变携带者要比非携带者更容易有卵巢癌的家族史（P < 0.001）。这些结果证实了RAD51C和RAD51D是中等风险的卵巢癌易感基因，它们造成的上皮性卵巢癌风险可能成为常规临床遗传检测中和BRCA1/2一起筛查的依据。
有证据显示炎性反应作为启动因素和促进因素可能增加癌症发生的风险。来自美国国立癌症研究所（NCI）的研究对炎症和肿瘤的关系进行了基因水平的检测，包括64 591例癌症患者和74 467例对照。结果发现炎性反应和结直肠癌有关（P = 0.006），炎性相关细胞周期蛋白和肺癌有关（P = 1.35 ´ 10-6），免疫活化和卵巢癌有关（P = 0.009），另外，免疫系统发育的序列变异在乳腺癌发病学中扮演了重要角色（P = 0.001），而固有免疫反应参与结直肠癌风险（P = 0.022）和卵巢癌风险（P = 0.003）。据此，炎性反应及其相关亚途径和肺癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌相关。
二、预防
一项研究比较了接种和未接种HPV疫苗的女性之间的细胞学和组织学差异，共纳入1,662例≤26岁的女性。接种HPV疫苗的女性和未接种的女性相比，其细胞学呈现高度病变（原位腺癌，AGC，ASC-H）的可能性要少53%（OR 0.47，95% CI 0.34-0.66），组织学出现CIN2+的可能性要少36%（OR 0.64，95% CI 0.48-0.85）。
三、诊断
一项来自比利时的单中心研究比较了宫颈癌影像学分期和手术分期的准确性及对预后的影响。所有336例患者分期IB2-IVA期，术前都行PET-CT，PET或CT检查进行影像学分期。所有患者都进行了包括腹主动脉淋巴结切除在内的分期术，腹主动脉旁淋巴结切除至肠系膜下动脉水平。其中204例患者影像学上腹主动脉淋巴结正常或没有特别明显的恶变（189例内镜手术，15例开腹手术）。结果即使是影像学发现为阴性结果，依然有8%的患者会出现腹主动脉旁淋巴结转移。
四、治疗
1. 手术及相关问题
Arnaboldi P等的研究分析了49例拟行盆腔廓清术患者围手术期精神心理应激的发生率，并分析围手术期精神心理应激和临床参数之间的相关性。结果发现40%的患者在住院前有明显的应激状态，但她们有一定自我调节的适应程度。
在一项前瞻性研究中，255例IIB-IVA期宫颈癌患者随机接受腹腔镜分期+放化疗或单纯放化疗治疗。最终分别有130例患者接受手术分期，其中121例适合分析。患者平均年龄47.2岁，平均BMI=26.2，IIB、IIIA、IIIB和IV期分别有85例、4例、29例和3例。两组在Karnofsky功能状态评分、组织学、患病率和淋巴血管间隙浸润等参数上没有差别。总计93.4%的患者实现了后腹膜腹腔镜手术，没有手术相关死亡事件发生。其中1例患者转开腹手术，2例出血超过500 ml。平均切除的盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结有19枚和17枚，阳性淋巴结数目分别为2.4枚和1.3枚。在121例手术患者中40例（33%）分期升级。
Höckel等于1999年提出“子宫全系膜切除术（TMMR）”的术式，这种术式是基于个体发育的“隔间”胚胎学理论，对于宫颈癌患者而言，TMMR切除了苗勒氏管来源的组织（全子宫、双卵管、全部宫骶韧带和中上三分之二阴道），保留非淋巴组织的隔间结构（盆腔自主神经、旁观血管等），范围已足够大，达到了极高的根治性，不需要再行补充放射治疗，避免了放疗所带来的不良反应，能达到较高的肿瘤局控率，对于早期的宫颈癌患者而言，具有巨大的发展潜力。但手术难度较高，并发症发生率也较高。发表于GynecologicalOncology的一项多中心研究中，纳入71例FIGO分期IA2-IB1期、行腹腔镜下子宫全系膜切除的宫颈癌患者。中位手术时间260分钟，估计出血量100 ml，中位住院时间6天。总计8例因为术中合并症（包括1例左侧髂内静脉损伤，6例脏器损伤，1例输尿管损伤）转为开腹。术后发生2例膀胱阴道瘘和1例腹腔积血。
手术并发症也是研究关注的重要领域。Todo Y等研究了宫体恶性肿瘤术中旋髂淋巴结至髂外血管远端淋巴结切除和术后下肢淋巴水肿的相关性。结果发现，318例宫体恶性肿瘤的患者进行了旋髂淋巴结至髂外血管远端淋巴结（CINDEIN）切除，另有217例没有切除的患者作为对照。结果，经过中位71个月的随访，两组下肢淋巴水肿发生率分别为34.3% 和7.8%（P < 0.0001）。多因素分析证实辅助治疗、切除淋巴结数目超过31个和CINDEIN切除和下肢淋巴水肿的风险相关。
2. 化疗及相关问题
OCEAN研究作为著名的卵巢癌国际大型临床研究，其最终生存结局和安全性分析结果是近期妇科肿瘤领域的重量级结果。OCEANS是在铂类敏感的复发性卵巢癌患者中开展的一项3期随机安慰剂对照研究。所有患者均有可测量的复发病灶，随机接受吉西他滨/卡铂（GC）+贝伐单抗或GC+安慰剂治疗计6-10个疗程，此后贝伐单抗或安慰剂持续应用至疾病进展。至2013年7月19日数据截止时，总计353例患者（72.9%）死亡。研究和对照组用于观察OS的中位随访时间分别为58.2个月和56.4个月，和中期分析一致的是，两组之间的OS具有可比性（研究组vs.对照组：33.6个月vs. 32.9个月，HR 0.95，log-rank p = 0.65），所有患者的亚组分析也得出同样结论。研究组和对照组相比，高血压（42.1% vs. 8.6%）、鼻衄（54.7% vs. 14.2%）、头痛（48.6% vs. 30.0%）和蛋白尿（19.8% vs. 3.4%）更为多见。在研究组中，3-5级不良事件的发生率更高一些（90.3% vs. 82.4%），其中血小板减少（28.3% vs. 18.9%）和蛋白尿（9.3% vs. 0.4%）是最具差异的不良事件。研究组终止治疗的比例也更高（22.3% vs. 4.7%）。研究组中有4例患者因血液学不良事件（血小板减少，中性粒细胞减少）终止治疗，另分别有10例因为高血压、9例因为蛋白尿、3例因为鼻衄而终止治疗，这些是最常见的终止治疗的非血液学不良事件。因此，来自OCEANS的3期临床研究最终生存分析并未发现吉西他滨/卡铂/贝伐单抗的治疗优于吉西他滨/卡铂/安慰剂治疗。
为比较局灶晚期宫颈癌患者使用新辅助化疗的长期效果，一项研究纳入446例IB2-IVA期的局灶晚期宫颈癌患者，她们在新辅助化疗后接受根治性手术。新辅助化疗的总体缓解率（完全缓解和部分缓解）为35.4%。在中位12.7年的随访后，165例（37.0%）经历复发或死亡。手术时年龄增加、FIGO III/IV期、淋巴结阳性等因素均对生存有负面影响，而包含铂类+紫杉烷类的新辅助化疗和仅含铂类的方案相比，能够更好地改善预后。
化疗所致呕吐是影响化疗效果的重要因素。若干指南推荐应用神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素用于高致吐性化疗以预防恶性呕吐。Rolapitant就是一种NK-1受体拮抗剂。Lancet Oncology发表了两则rolapitant全球性随机双盲对照的3期研究，分析rolapitant预防化疗导致恶心呕吐的安全性和有效性。其一是rolapitant对顺铂为基础的高致吐性化疗后的预防效果，涉及26个国家、155个癌症中心、1087例患者。结果在恶心呕吐的高危时间内（120小时），Rolapitant组完全缓解率（没有呕吐或不应用挽救性药物）显著高于对照组，而不良事件的发生率相似。没有严重的治疗相关的不良事件和死亡。其二是rolapitant对中等致吐性化疗或包含蒽环类/环磷酰胺方案化疗后的预防效果，涉及23个国家、170个癌症中心、1369例患者。结果在恶心呕吐的高危时间内（120小时），Rolapitant组完全缓解率显著高于对照组，而不良事件的发生率相似。没有严重的治疗相关的不良事件和死亡。这两项研究中都包括卵巢癌的患者。
Chu MM等介绍了环孢菌素、羟基脲、放线菌素D、甲氨蝶呤和长春新碱（CHAMOC方案）治疗高危GTN的效果。研究包括1985-2012年间79例FIGO定义的高位患者（评分≥7分），共化疗388个周期。其中68例患者中该方案为初治方案。其余11例是在其他治疗失败后或疾病复发后的挽救性治疗。初治组中和挽救性治疗组中分别有85.3%（58/79）和72.7%（8/11）获得完全缓解，两组中3/4级中性粒细胞减少发生率分别为13.0%和3.4%，3/4级血小板减少的发生非常罕见（所有治疗周期中发生率1.3%）。经过9.7-13年的随访，除了一例患者在化疗后不久发生晚期结肠癌，没有其他继发肿瘤发生。作者认为，CHAMOC方案应该作为高危GTN的首选治疗，具有和EMA-CO相当的效果和类似的短期不良反应事件，长期合并症较少，而EMA-CO继发肿瘤的风险较高。
3. 放疗及相关问题
Ho JC研究了38例既往没有接受过外照射的内膜癌患者当盆腔或腹主动脉旁淋巴结复发后接受调强放疗的效果，其中13例接受放疗前化疗，21例接受同步放化疗。总的淋巴结治疗量为45-50 Gy，大体肿瘤的中位总体剂量为64.7 Gy。从复发算起的中位OS为46.1个月，2年生存率为71%。同步放化疗的患者和化疗后放疗的患者相比，其OS显著提高（61.9 vs. 28.7个月，p = 0.034）。化疗后放疗的患者其在野失败率更高，无复发间隔更短，接受的放疗剂量更低，肿瘤级别更高。总计3例患者发生3/4级胃肠道毒性反应。
4. 靶向治疗及相关问题
在GOG 0218研究，患者接受细胞毒化疗+同步贝伐单抗靶向治疗vs.单纯细胞毒化疗，以有无腹水作为前瞻性因素进行预后及贝伐单抗治疗效果的判断。结果发现，两支治疗组在腹水发生比例和其他预后因素上水平相当。总体上，886例（80%）女性存在腹水，221例女性没有腹水。有腹水的患者有如下倾向：功能状态更差（p < 0.001）、浆液性类型更多（p = 0.012）、基础CA125更高（p < 0.001）、不理想的肿瘤细胞减灭术比例更高（p = 0.004）。腹水的出现是OS不良的预后因素，但并非PFS的预后因素。在预测性分析中，没有腹水的患者用贝伐单抗治疗后其PFS和OS均未得到显著改善。但是有腹水的患者以贝伐单抗治疗后其PFS和OS均得到显著改善。因此对于晚期卵巢癌患者，腹水与总体生存预后不良有关。但腹水患者似乎能够从贝伐单抗的治疗中长期获益。
ICON7是著名的国际性III期开放随机对照研究，包括11个国家的263个研究中心。卵巢癌患者按照高危早期（FIGO I-IIa期，3级或透明细胞癌）或晚期疾病（FIGO IIb-IV期）分组，EasternCooperative Oncology Group行为状态评分0-2分。患者按照1:1比例随机接受标准化疗方案（AUC 5或6的卡铂，175 mg/m2的紫杉醇，3周一次，总计6个周期），或者标准化疗方案+贝伐单抗（7.5 mg/kg体重，静脉应用，3周一次；持续到12个周期的维持治疗）。从2006年12月18日至2009年2月16日，总计招募了1528例患者：化疗组764例，贝伐单抗组764组。至研究截止日期（2013年3月31日），中位随访48.9个月，714例患者死亡（化疗组和贝伐单抗组分别352例和362例）。结果贝伐单抗并没有OS的收益（化疗组和贝伐单抗组分别为44.6个月[95% CI43.2-45.9]和45.5个月[95% CI 44.2-46.7]， p = 0.85）。对于事先定义的“预后不佳”的502例高危患者的外推行分析中，显示加用贝伐单抗的联合治疗效益明显（p = 0.03）。但是在低危患者，限制性平均生存时间没有显著差异。有关PFS的分析显示两组之间没有差异。因此，对于新诊断卵巢癌患者，在标准化疗基础上加用贝伐单抗并不能提高OS。不过对于预后较差的患者应用贝伐单抗，OS能获得收益，这个结论符合已发表的ICON7和GOG-218试验有关PFS的结论。
对于转移性或复发性宫颈癌，传统化疗方案的效果并不满意。高肿瘤血管生成和高肿瘤内血管内皮生长因子（VEGF）浓度是预后不良的因素。西地尼布（cediranib）是一种有效的VEGFR 1,2和3的酪氨酸激酶抑制剂。发表于Lancet Oncology的一项2期研究（CIRCCa）评估西地尼布联合卡铂/紫杉醇化疗对于转移性或复发性宫颈癌的效果。该研究涉及17个英国癌症治疗中心69名患者，研究组34例，对照组35例。。所有患者接受卡铂（AUC 5）和紫杉醇（175 mg/m2）三周疗，最多6个周期，此外随机接受西地尼布（20 mg/天口服）或安慰剂直至疾病进展。中位随访24.2个月后，西地尼布组的PFS优于安慰剂组（中位PFS 8.1个月vs. 6.7个月），HR 0.58（单侧p = 0.032）。研究组中2/3级高血压发生率高于对照组（34% vs. 11%）。两组的OS没有显著差别。据此，作者认为西地尼布联合卡铂/紫杉醇对于治疗转移性或复发性宫颈癌患者的无进展生存有显著效果，但是也伴随着毒性反应的增加。
5. 肿瘤疫苗与免疫治疗
针对高危型HPV感染的治疗性疫苗一直是宫颈癌免疫治疗的开发重点。发表于Lancet的一项研究评估了靶向HPV-16和HPV-18 E6和E7蛋白的疫苗（VGX-3100）能否导致组织学CIN2/3的消退。来自7个国家、36个医疗中心的患者按照3:1的比例接受6 mg VGX-3100或安慰剂（1 ml）治疗。研究还按照年龄（< 25岁vs. ≥25岁）以及CIN2 vs. CIN3进行分层分析。主要有效终点是在首次接种后36周病变消退至CIN1或正常。结果总计167例患者接受VGX-3100（125例）或安慰剂（42例）。接种VGX-3100的患者49.5%（53/107）出现组织学消退，而安慰剂组有30.6%（11/36）出现组织学消退（P = 0.034）。在病理消退的人群中，VGX-3100组病理消退至正常的比例显著高于安慰剂组（81.1% vs. 54.5%），病毒清除率也高于安慰剂组（80% vs. 50%）。年龄和病变级别并不影响病变消退率。
五、生活质量
一项来自加利福尼亚癌症登记处（California CancerRegistry）的横断面调查分析470例18-40岁局灶宫颈癌（228例）和早期卵巢癌（125例）患者的性生活质量。在宫颈癌患者中，92例进行了保留生育功能的手术（锥切或根治性宫颈切除），和84例未保留生育的患者（全子宫切除，保留至少一侧卵巢）相比，性满意度和性生活质量评分没有显著差异。在卵巢癌患者，82例保留生育功能，和39例切除双附件的患者相比，性满意度和性的生活质量评分也没有显著差异。因此，对于宫颈癌或卵巢癌患者，是否保留生育功能并不影响性满意度或性的生活质量，其决策不应基于保留性功能的考虑之上。
来自芬兰的一项大样本研究探索了年轻恶性肿瘤患者生育的结局。该研究的癌症生存者诊断时的年龄在35岁之前，比较在患者及其姐妹之间进行。全国性的注册资料发现了1800例在诊断癌症后初次分娩的女性癌症生存者，以及7137例她们的姐妹。结果发现，癌症生存者的引产风险、（OR 1.17）、剖宫产风险（OR 1.15）均增加。包括器械助产、胎位异常、胎盘异常、产后出血等其他风险没有明显增加，。风险最高的癌症生存者是那些儿童期（0-14岁）诊断癌症的女性。
六、预后评估
NRG Oncology/GOG210研究分析了内膜癌高危因素（尤其是非子宫内膜样的亚型）和预后之间的相关性。经过中位60个月的随访，在4609例患者中总计发生854例死亡，其中582例和内膜癌有关。非子宫内膜样癌的肿瘤亚型、高龄、期别和内膜癌预后显著相关。在低级别内膜样癌病例中，内膜癌特异的风险和诊断时的年龄（HR 1.04，95% CI 1.01-1.06）、BMI（II型肥胖vs. 正常BMI：HR 2.29，95% CI 1.06-4.98）有关。在高级别内膜样癌中，内膜癌特异的风险和诊断时的年龄有关（HR 1.05，95% CI 1.02-1.07）。在非内膜样癌病例中，浆液性癌患者和癌肉瘤患者的肿瘤特异性风险均和产次有关（经产vs.未产：HR分别为0.55 [95% CI0.36-0.82]和2.01 [95% CI 1.00-4.05]）。
荷兰的一项回顾性研究发现卫星状淋巴血管间隙浸润（LVSI）是早期宫颈癌的独立高危因素。所谓卫星状LVSI定义为浸润淋巴管/血管距离肿瘤细胞10 mm以上，而并联的（conjoined）LVSI指的是LVSI紧邻肿瘤。该研究包括210例IA2和IB1期宫颈癌患者，均行广泛全子宫切除或根治性宫颈切除伴盆腔淋巴结切除。多因素分析显示，分化程度、并联的LVSI和卫星状LVSI是OS的独立的预后因素。对于低危宫颈癌患者（没有淋巴结转移），仅卫星状LVSI与PFS和OS相关。
血小板升高是妇科恶性肿瘤患者常见的现象。血小板升高的预后意义值得探讨。Andersen CL等的研究包括581例原发妇科癌症的患者，根据诊断前的血小板水平分为三组：正常组，150-400 ´ 109/L；中等组，> 400-550 ´ 109/L；严重组，> 500 ´ 109/L。结果发现，非局限性病变的患者诊断前血小板更高。严重组和中等组的中位OS分别为1.04年和3.25年。如果按照诊断时的期别进行调整，中等组和严重组所有原因的死亡率仍然很高（HR分别为1.51和3.15）。类似的发现也见于癌症特异的死亡率分析中。因此，诊断前的血小板水平和妇科晚期癌症以及所有原因的死亡率增高有关。
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