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新见•2019 SABCS特刊丨风物长宜放眼量——站在2020年初展望乳腺癌内分泌治疗

2020年02月11日

最新进展，更新观点——相约“新见”

2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间12月10~14日在美国圣安东尼奥召开。作为乳腺癌领域每年的“收官”年会，SABCS年会内容涵盖了多个方面的年度最新进展与总结，对国际乳腺癌领域学者掌握乳腺癌诊断治疗进展、开展后续探索提供思路与参考。

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组“新见”栏目特别邀请我国乳腺癌领域多位专家，围绕SABCS年会热点话题，进行系列报道，以更好地传递SABCS年会最新学术进展，并将学术内容与我国临床实践相融合，促进我国乳腺癌诊疗水平的提高。

本期内容特别邀请中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授，根据会议期间内分泌治疗相关报告，梳理乳腺癌内分泌治疗的现存挑战、分享治疗心得并展望未来方向。

微信截图_20200211224142.png 乳腺癌内分泌治疗的历史悠久，可谓是靶向治疗的探路者、分类治疗的先行者。作为乳腺癌占比最高分子亚型的主要治疗方式，内分泌治疗的重要性不言而喻。随着对激素受体阳性乳腺癌复发特性认知加深、内分泌治疗新药不断涌现，药物长期使用毒性及依从性日益关注，乳腺癌内分泌治疗的模式及管理流程也愈加纷繁复杂。本文将结合2019年SABCS会议进展，从辅助、解救、新辅助三个阶段阐述内分泌治疗现状及面临的挑战。

辅助：“加法”时代，精益求精

5年他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制剂（AI）曾是乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准。但不同复发风险患者采取相同的治疗方式显然不妥；另外，与ER阴性乳腺癌不同，ER阳性乳腺癌具有延迟复发特性，存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰，1/2以上的复发和2/3的死亡都发生在停药后10年内。目前，5年内“强化”和 5年后“延长”成为中高危激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的新模式。

TEXT和SOFT研究明晰了5年卵巢功能抑制（OFS）联合依西美坦/TAM较单药TAM在绝经前中高危患者的生存优势。并基于研究数据开发出复合风险（STEPP）评估模型，协助临床决策。2016版美国临床肿瘤学会（ASCO）指南及2018版中国早期乳腺癌卵巢功能抑制专家共识都做了详细推荐。

ATLAS和aTTom研究显示10年较5年TAM可进一步降低淋巴结阳性患者的乳腺癌特异性死亡率，证实了延长内分泌治疗的价值。而AI已成为当前绝经后激素受体阳性患者的常规初始选择，我们更关注延长AI是否获益？一系列AI延长的研究，如NSABP B-42（5年随访）、DATA、IDEAL均以整体阴性结果告终，但高危亚组获益一致。AERAS研究虽取得整体无病生存期（DFS） 7.5%的提高，仍存在很多“疑点”，如入组患者多数低危（淋巴结阴性占79%，未经辅助化疗占61%），DFS获益来源中3%为第二非乳腺癌原发肿瘤的预防，故不足矣颠覆众多研究的整体趋势。2018年SABCS报道的关于延长治疗的荟萃分析较为客观，纳入11项研究、22192例患者，结果表明淋巴结转移数目越多，延长治疗的绝对获益越高（乳腺复发事件降低：LN+ 4枚7.7 %，LN+ 1-3枚3.8 %，LN- 1.1%）；前5年内分泌治疗强度越不足，延长治疗的绝对获益越高（乳腺复发事件降低：5年TAM延长5年AI治疗 3.6%，5~10年TAM和AI联合或序贯治疗2.1%，5年AI再延长AI治疗1.2%）。2019年SABCS更新了NSABP B-42研究10年随访结果，DFS的绝对获益增加到4%，获得了统计学差异（HR=0.84，P=0.011），但这并不说明支持全人群延长，从亚组分析看，淋巴结阳性、既往内分泌治疗不足（如前期应用TAM治疗、T≤-2.0）才是真正获益人群，与既往研究结果保持一致。

以上数据均提示要甄选人群进行延长治疗，2019年ASCO指南指出，延长AI治疗的主要获益来自于预防第二原发乳腺癌和对侧乳腺癌，总生存并未提高，是否延长辅助内分泌治疗应充分权衡获益及风险。

那么，如何判定患者的远期复发转移风险成为临床实践中的关键问题。目前临床常用St. Gallen乳腺癌危险度分级模型，其适用于所有乳腺癌亚型的全程风险评估，针对性尚欠缺。CTS5预后模型即是为评估激素受体阳性乳腺癌5年以后的晚期远处转移风险而开发，以ATAC研究为训练集、BIG 1-98研究为验证集，证实CTS5对于远处转移风险有显著预测性（HR=2.47，P<0.001）。2019年SABCS报道了CTS5对TAILORx人群的回顾性分析结果，表明其在Oncotype DX低分组和≤50岁人群的预测效能不足，这恰恰与需要延长治疗的人群特性及模型开发的基线人群特征（ATAC、BIG 1-98均为绝经后患者）不谋而合，此模型的适用范围进一步明晰。此外还有一些远期复发风险评估的基因工具，如BCI、PAM50 ROR、EndoPredict Clin等，但目前国内尚不具备条件开展。

5年内分泌治疗后仍为绝经前的中高危患者，“延长”数据依然不足。回顾ATLAS研究，入组时绝经前患者小于10%；且目前绝经前乳腺癌初始内分泌治疗模式已发生转变，中高危患者应用OFS+AI/TAM，与ATLAS或aTTom研究设计不符，临床仍需个体化决策。

凡事皆有代价，内分泌治疗的毒性、费用等问题摆在了疗效天平的另一端，依从性成为辅助内分泌“加”时代真实的挑战。真实世界中乳腺癌内分泌治疗的依从性堪忧。新泽西一项纳入2378例患者的回顾性数据表明，4年以后内分泌治疗的依从性降至50%。BIG 1-98中早期停药或中断治疗患者的DFS显著降低。

那么患者拒绝开始或中断治疗的原因有哪些？

其一，费用。研究显示将 AI从价格较高的药物换为更便宜的药物后，治疗依从性有所提高；患者家庭净资产、社会经济地位、药物的自付费用比例，均与内分泌治疗依从性有关。

其二，行为。BQUAL研究中患者的依从性与治疗周期（> 4个周期）、对治疗的心理问题相关。还有研究表明在内分泌治疗前，因某种或多种慢性病（如高血压、高脂血症、食管反流病、甲状腺疾病、糖尿病、骨质疏松症））坚持服药的患者，内分泌治疗依从性较高；而之前出现过停药的患者，依从性也较差。SWOG S1105研究旨在通过人为干预改善依从性，但发现每两周发一次信息提醒并未提高患者对AI的依从性。

其三，毒性。针对毒性对治疗的影响，可以绘制出一个概念框架：

治疗、症状和转归是这个框架中的3个核心元素。其中，患者自身因素（疾病因素）、外界因素（包括健康系统、医疗机构中的各种因素）都会影响治疗。ATAC研究中47%的患者在使用AI过程中出现关节疼痛，44%出现关节僵硬，其中8%出现严重不良反应。BIG 1-98研究中，患者常会因关节痛/肌痛、血栓栓塞、潮热盗汗、胃肠道症状等不良反应终止治疗，其中关节痛是最主要原因。一系列研究尝试找到缓解关节痛的方法，SWOG S1202研究证实度洛西汀（duloxetine）能够明显改善AI导致的关节痛，但此药本身也有相应副作用，导致其应用受限。也有尝试通过运动改善AI导致的关节痛，以及使用Omega 3脂肪酸、针灸等来改善骨痛。总之，AI长期使用导致的不良反应会影响患者依从性，通过症状控制可能改善，但针对症状管理来设计、开展临床试验及疗效评估并不容易。依从性管理将是未来长期临床医生努力的方向。

解救：“靶向”时代，探幽索隐

对于没有内脏危象或疾病快速进展的晚期HR+/ HER2-乳腺癌，首选内分泌治疗。近年来“靶向联合内分泌”模式开辟了解救内分泌治疗的新格局。尤其是CDK4/6抑制剂，在PALOMA、MONALEESA及MONARCH等系列研究中均有不俗表现，与单药内分泌相比延长了近2倍的无进展生存期（PFS）；在既往AI失败的二线治疗中，联合氟维司群的PFS也可达11~18个月。目前 “CDK4/6抑制剂+内分泌”成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线及二线治疗策略。尽管疗效显著，仍会出现耐药。那么，耐药后如何处理？CDK4/6抑制剂的耐药机制是什么？如何筛选患者？这些问题都亟需解答。

2019年SABCS报道的PEARL研究是一项多中心、开放、随机对照的III期临床研究，旨在探索绝经后AI失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗与化疗的疗效。研究采用优效性设计，中位随访13.5个月的PFS未达预设终点（CDK4/6抑制剂+氟维司群组7.5个月对比卡培他滨组10个月）。此结果与2019ASCO年会报道的Young-PEARL研究大相径庭，究其原因可能与入组人群的基线特征不同有关。Young-PEARL研究入组了更多未经治疗的患者，一线治疗患者比例达50%，并且既往内分泌治疗仅为他莫昔芬。而PEARL研究中入组了约80%二线及以上的患者，既往AI耐药患者占70%，氟维司群耐药患者占28.8%。也就是说初始内分泌治疗越敏感的人群，在后续“靶向联合内分泌治疗”中获益越高，而化疗不失为内分泌这一治疗方式耐受后的选择。

目前，能给出CDK4/6抑制剂耐药后选择的答案并不多，故CDK4/6抑制剂耐药机制探索及新药开发尤为重要。二代测序（NGS），尤其是高通量ctDNA检测，能够反映基线时的突变情况，有助于耐药识别并辅助医生制定下一步治疗策略。目前发现，与CDK4/6抑制剂耐药相关的突变包括RB1丢失、AURKA扩增、ERBB2（HER2）激活、FGFR2激活、RAS激活、PI3K/AKT突变、CCNE2扩增、ESR1突变等。一些新药研发及临床试验也正在如火如荼的开展。

PI3K抑制剂的后续潜力初现端倪。SOLAR-1研究旨在探索AI耐药后的治疗，其中包括不足10% CDK4/6抑制剂失败的患者，结果表明PI3K抑制剂（Alpelisib）联合氟维司群较单药氟维司群显著延长中位PFS近1倍（11个月对5.7个月）。BYLieve研究则主要针对CDK4/6抑制剂耐药的PIK3CA突变携带患者，Alpelisib联合内分泌治疗的中位PFS可达5.6个月。虽然仅为小样本的II期临床研究，我们也看到其在CDK4/6抑制剂后线治疗的潜力。

PADA-1研究在一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗患者的游离DNA中，每两个月进行一次ESR1突变检测，发现ESR1突变在治疗初期并不常见，但却是6个月后获得性耐药的主要原因。SERDs药物可能是ESR1突变患者的选择，还需等待PADA-1研究结果。Aurora激酶抑制，FGFR抑制剂已经在临床前研究中显示出治疗活性。期待这些研究结果能为CDK4/6抑制剂耐药后的治疗找到出路。

新辅助：“探索”时代，翘首以待

对于HR+/HER2-乳腺癌，虽然既往一系列研究（如NEOCENT、GEICAM/ 2006-03、ACOSOG Z1031）已经表明新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的临床反应率相当、保乳率相似，且不良反应更低。但新辅助内分泌治疗仍未被广泛应用，国内外指南仅将其作为高龄体弱或无法耐受化疗的局部晚期患者的推荐。内分泌治疗在新辅助阶段如此“鸡肋”的地位，与其仍有很多问题尚未阐明有关。新辅助内分泌治疗的真正获益人群？早期疗效预测因子？新辅助内分泌治疗的最佳时长？新型靶向药物联合治疗能否增加有效性？HR+/HER2-亚型无论新辅助化疗或新辅助内分泌治疗的pCR都不高，且pCR与远期生存并无线性关系，那么如何判断预后？后续辅助治疗何去何从？

多基因检测力求初始即筛选出内分泌敏感人群。在TransNEOS研究中，Oncotype DX低评分的HR+/HER2-患者，新辅助内分泌治疗的反应率明显优于新辅助化疗（54%对22%）。西班牙的DxCARTES研究还在探索新辅助内分泌治疗前后RS评分的疗效评估作用。除了Ki67、PEPI等传统指标，一些基因工具也展示出良好的预测效能。来曲唑联合palbociclib新辅助治疗四周期后，EP评分显著降低，较PEPI更为敏感；ABCSG 34研究中EP低评分患者新辅助内分泌治疗的反应性更好。

新型靶向药物拓展了新辅助内分泌治疗的思路。LORELEI研究中PI3K抑制剂联合来曲唑增加了临床缓解率，尤其在PIK3CA突变患者中优势更显著（56.2%对38%）。neoMONARCH，PALLET研究中，CDK4/6抑制剂联合AI较单纯内分泌治疗未获得pCR和残余肿瘤负荷（RCB）0/1的改善，但联合组显著降低了肿瘤增殖指数Ki67及凋亡指数c-PARP，增加了达到细胞周期完全停滞（Ki67 <2.7%）患者的比例。2019年SABCS报道的SOLTI-1402 CORALLEEN研究纳入了106例高危I~III期 luminal B型患者，结果显示,新辅助CDK4/6抑制剂联合来曲唑与含紫杉、蒽环的化疗所获得的缓解率相似，但毒性更低，是颇具前景的化疗替代方案。