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【2019 ASCO】FMI CGP助力消化肿瘤诊疗：再添多个胆管癌可供治疗靶点，深挖结直肠癌抗EGFR治疗耐药原因

2019年06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

罗氏公司FMI（Foundation Medicine Inc）致力于深度了解和分析肿瘤相关基因改变，从而指导肿瘤精准治疗，旨在最终服务于临床医生，服务于患者。罗氏公司FMI与迪安诊断共同引入的全面基因组测序分析（CGP）服务已在无数个研究中验证了其临床应用价值，并得到世界公认。2019 ASCO大会上，两项研究同时采用CGP方法对少见的消化道肿瘤——胆管癌的基因改变进行分析，探索可用于晚期胆管癌治疗的靶点，同时另有一项研究探索了抗EGFR治疗耐药晚期结直肠癌除RAS点突变外的基因改变，为临床治疗选择提供充足的依据和指导性意见。

FMI CGP深挖抗EGFR治疗耐药mCRC，为正确治疗选择提供新证据

现有临床实践中，针对转移性结直肠癌（mCRC）在抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗前要进行RAS、BRAF的检测以排除对抗EGFR治疗无效的患者。即便如此，仍有部分患者对抗EGFR治疗效果欠佳。临床前的模型也显示RAS基因扩增（RAS^a）也可能是抗EGFR治疗耐药机制之一。英国的Schrock教授等收集了Foundation Medicine （FM）数据库中经NGS检测的mCRC的RAS^a数据，并根据患者特征和其他基因组改变对该人群进行了描述。随后又调查了City of Hope医学中心（COH）的数据库中mCRC的分子数据，在描述RAS^a人群特征同时还评估了患者对抗EGFR治疗的反应，以期明确RAS基因扩增是否与抗EGFR治疗耐药相关。

FM队列和COH队列中分别包括了21315例和338例mCRC患者，分别有365例（1.7%）和13例（3.8%）RAS基因扩增（RAS^a）患者。在扩增人群当中，各有123例（0.6%）和8例为拷贝数（CN）≥20 （RAS^a ≥20）。FM队列中，MSI-H、RAS突变和 BRAF短变异突变发生率在总体人群、RAS^a人群和RAS^a≥20人群中分别为MSI-H：5%、0%、0%；RAS突变：54%、32%、2%；BRAF突变：6%、1%、0%。这提示RAS基因拷贝数扩增与RAS/BRAF基因突变是排他的。除3例COH患者，所有RAS^a患者均为RAS/BRAF野生型。COH队列中13例RAS^a患者的肿瘤主要位于左半结肠（12/13），7例给予了抗EGFR抗体治疗，其中4例为≥3线治疗，均为含伊立替康方案化疗耐药者，均为RAS^a≥20，但在抗EGFR治疗后疾病迅速进展（PFS≤3个月）。其他3例患者中1例一线治疗后疾病稳定，但PFS只有4个月，1例一线治疗后疾病持续进展，1例二线治疗后疾病稳定，PFS为7个月。

这项研究表明，NGS确认的RAS^a和RAS^a ≥20肿瘤只占mCRC的1.5%和0.6%，RAS^a ≥20的肿瘤通常缺乏RAS/BRAF突变，多位于左半结肠，为MSS，但抗EGFR治疗疗效不佳。因此RAS^a≥20改变可以作为预测抗EGFR治疗耐药的因子。这项基于NGS测序的研究表明，虽然多数抗EGFR治疗耐药的原因在于RAS和BRAF点突变以及HER2的扩增，但挖掘导致抗EGFR治疗耐药的少见原因同样重要，未来对临床实践中治疗选择可能有很好的指导作用。（ABS 3533）

FMI CGP试水少见瘤种胆管癌，发现多个可供治疗靶点

胆管癌（CCA）是一种罕见的肿瘤，目前治疗以手术为主，进展期胆管癌化疗治疗生存不超过1年。随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂的出现，CCA的治疗能否取得突破性进展主要有赖于肿瘤驱动基因改变的发现和对肿瘤免疫状态的深入研究。来自MD Anderson的Javle教授和因塞特医疗的Silverman教授分别开展了两项以FMI 全基因组测序（CGP）为主要研究方法，用以探索进展期CCA基因组改变（GAs）的研究。

第一项（ABS 4087）研究中，共对4371例进展期CCA进行了以杂交捕获为基础的CGP检测，检测范围为编码基因组的0.8～1.1Mb，以发现外显子中的GAs，其中还包含多达404个基因的内含子，同时还可检测TMB、微卫星状态（MSI）和基因组杂合性缺失（gLOH，可以用来评估同源重组缺陷HRD）的百分比。结果显示，MSI-H（高度微卫星不稳定）罕见，仅有1%，118例（3.2%）患者的TMB＞10 mut/Mb，47例（1.3%）患者的TMB＞20mut/Mb ，11%的病例为gLOH＞16%（提示HRD）。GAs最常见于TP53（31%）、CDKN2A（29%）、KRAS（20%）和ARID1A（17%），潜在可靶向的GAs包括FGFR2（11%，85%为融合）、BRAF（5%，50%V600E）、ERBB 2（5%，72%AMP）、MET（2%，90%AMP）、EGFR（0.52%）和少见（＜0.5%）的RET、ALK、ROS1融合。FGFR2融合具有排他性，与上述基因改变均不共存，亦不与IDH1/2突变共存，但常与BAP1同时发生。KRAS突变发生率为20%，与IDH1/2改变亦不共存，且与高TMB无因果关联。HRD途径的GAs最常见于ATM（3.7%）、PTEN（3.2%）、BRCA2（2.24%）、CHEK2（1.65%）和BRCA1（1%）等，且与高的gLOH相关。

第二项研究（ABS 4080）则对1104例进展期CCA进行了CGP检测，最常发生的基因改变与第一项研究中完全一致，可作为靶点的基因改变也非常相似， MSI-H患者比例为0.9%，高TMB≥20mut/Mb患者1.2%，这二种改变所占比例亦与第一项研究几乎完全吻合，同时也印证了第一项研究中的FGFR2融合与BAP1改变共存的情况。

两项研究同时证实，高达35%～42.9%的进展期CCA病例中含有可靶向的GAs，可受益于相应的靶向治疗，进展期CCA中高TMB和MSI-H患者比例并不高，分别只有１%左右，但这类患者却可以获益于免疫检查点抑制剂治疗，此外，第一项研究中还鉴定了10%的高gLOH的进展期CCA，这类患者可能受益于PARP抑制剂治疗。

两项研究充分显示，对于少见且缺少有效治疗手段的进展期CCA采用CGP检测的重要意义，累计各种有功能性的基因改变使得有一半左右的患者可以获得有针对性的治疗，对改善进展期CCA患者的生存和生活质量将具有重要意义，同时也表明进展期CCA疾病的异质性，对进一步研究CCA的发生发展进化机制有巨大推动作用。

王晰程

副教授、副主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
CSCO青年专家委员会委员（翻译小组组长）
中国抗癌协会大肠癌专委会遗传学组委员
中国抗癌协会大肠癌专委会内科学组委员
《Annals of Oncology》中文版编委
主要从事消化系统肿瘤的综合治疗和内镜下诊断治疗。参与多项国际国内多中心临床研究，获国自然基金1项，在国内外学术期刊发表了文章30余篇。

点评：

在mCRC中，约50%～55%的RAS基因突变型，这类患者明确不能从EGFR抗体治疗中获益。但是即使是RAS/BRAF基因全野生型的患者中也有部分患者对EGFR抗体治疗不敏感。既往研究提示HER2扩增，PIK3CA突变、PTEN缺失以及c-MET扩增都可能是导致抗EGFR治疗的原发或继发耐药的机制。英国的Schrock教授利用NGS的数据进一步阐述了RAS基因本身扩增，尤其是扩增的拷贝数≥20时，这类患者同样是对EGFR抗体治疗无效。尽管RAS基因扩增占晚期CRC比率仅有1.7%～3.8%，但值得关注的是RAS基因扩增这个特殊类型主要来自左半结肠伴RAS/BRAF基因全野生型的患者，而这个群体本来是EGFR抗体治疗的优势人群。这也提示NGS有可能帮助进一步优化EGFR抗体的适用人群。未来利用液体活检动态监测RAS基因扩增拷贝数的变化以及尝试应用MEK抑制剂等RAS下游靶点药物的治疗可能都是我们对这个特殊类型结直肠癌应该值得关注和期待的方向。

周军

肿瘤学博士、副主任医师

北京大学肿瘤医院消化内科
中国老年医学学会理事
中国老年医学学会肿瘤分会总干事
中国老年肿瘤协会胃肠肿瘤分委会副干事长
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会秘书
中国胃肠肿瘤临床研究协作组秘书。《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

点评：

在基因检测广泛应用前，肿瘤的分类非常粗糙，对治疗的影响作用很少。但随着越来越多肿瘤基因改变的发现，对于许多瘤种的诊断、治疗与预后甚至起到了决定性的作用，同病异治与异病同治已成为现实。全基因组测序CGP不同于单个基因或几个基因检测的最重要之处是，可以同时发现更多可能对患者有治疗作用的靶点，同时还能评估MSI和TMB状态作为免疫治疗获益的提示指标，这也是为什么近年CGP检测在临床应用越来越多、越来越为临床医生所器重的原因，因为它能同时提供多种有价值的信息，给出多种有依据的治疗选择，而且这种选择带有极强的个体化倾向，使得患者在接受某种治疗时获益的机会更大。CGP另一不可取代之处是可用体液标本进行检测，这意味着可连续动态观察肿瘤的基因组改变，这一点特别适合肿瘤基因善变的特征，对与时俱进的发现肿瘤的新发基因改变，从而指导治疗作出适当调整非常有意义。

CCA作为少见癌种，治疗困难，开展大规模临床研究也非常困难，但是通过CGP检测可发现50%左右的患者具有可作用的已知靶点，这一点极具临床可操作性，使得进展期CCA患者有望在短时间内获得多种有效的治疗手段，从根本上改变进展期CCA治疗上一筹莫展的窘境。转移性CRC的基因研究虽然较多，但一直都有惊喜不断出现，这完全得力于CGP检测的不断普及。上面所述研究再次证实了CGP检测的重要性，确认了另一可能导致mCRC抗EGFR治疗耐药的基因机制，为更好的选择适合抗EGFR治疗的mCRC患者提供了充分的依据。

未来临床实践中对所有肿瘤患者进行CGP检测是必然趋势，现在只是碍于经济或是技术原因使得应用尚不普遍。随着CGP检测应用的不断增加，必然会大大加速肿瘤更细致的基因分类，推动人们对肿瘤发生发展机制的认识，促进真正个体化治疗的实行，各种新型抗肿瘤药物的研发也必然会有长足的进步。而且我个人一直相信，基因的深入研究可能是最终克服肿瘤的唯一途径。