首页 > 文章详情

【EHA2019抢先看】CLL14研究：遗传学标志和预后的相关因素分析（ABS：S105）

2019年06月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年6月13日～6月16日，欧洲血液病学会（EHA）年会将于荷兰阿姆斯特丹召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有2313项研究将报告其研究结果。Tausch教授报告了CLL14临床试验患者中遗传学标志和预后的相关因素分析（摘要号为S105），进一步明确了慢性淋巴细胞白血病预后因素在不同治疗方案下的作用。

GENETIC MARKERS AND OUTCOME IN THE CLL14 TRIAL OF THE GCLLSG COMPARING FRONT LINE OBINUTUZUMAB PLUS CHLORAMBUCIL OR VENETOCLAX IN PATIENTS WITH COMORBIDITY
时间：2019年6月14日, 11:30 - 11:45
地点: Auditorium

背景

在化学免疫治疗时代，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后因素包括基因组异常、IGHV突变状态和基因突变情况如TP53突变；使用非化疗方案比如obinutuzumab (GA-101) 联合venetoclax (Ven-G)时，上述因素的预后作用尚未明确。

目的

本研究目的是在obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗组(G-Clb) 和obinutuzumab联合Venetoclax治疗组(Ven-G)中进行遗传危险因素的预后评估。

方法

研究者选取3期临床试验CLL14中CIRS >6或肌酐清除率< 70 ml/min的患者为研究对象，对比G-Clb和Ven-G两组中遗传因素的发生率和影响。通过FISH检测遗传学突变，IGHV测序同源性阈值为98%，使用基于扩增子的靶向二代测序方法检测TP53, NOTCH1, SF3B1, ATM, MYD88, FBXW7, POT1, BIRC3, XPO1, NFKBIE, EGR2 和RPS15等基因的突变情况，等位基因变体分数≥10%。共纳入432例患者，其中418例进行了FISH检测，408例进行了IGHV突变检测，421例进行了二代测序检测。通过Kaplan-Meier曲线计算PFS和OS并通过非分层对数秩检验进行比较。通过Cox比例风险回归模型计算危险比（HRs）。

结果

考虑到分层模型的基因组异常的发生率如下：del(17p)为7%，del(11q)为18%，+(12q)为18%，del(13q)为35%。61%患者IGHV未突变。基因突变发生率如下：NOTCH1 23％（exon34和/或3'UTR），SF3B1 16％，ATM 13％，TP53 10％，XPO1 6％，RPS15 5％，POT1 5％，BRAF 4％，BIRC3 4％，NFKBIE 4％，EGR2 4％，MYD88 2％，FBXW 7 1％。del(17p)和TP53突变高度重合，同时存在二者的患者分别占del(17p)的77%和TP53突变的55%。Ven-G治疗组没有任何因素影响其总体反应率（ORR）。G-Clb治疗组存在下列因素的患者ORR更低：合并del(17p)（36% vs 73%），del(11q)（58% vs 74%），TP53突变（58% vs 74%），ATM突变（56% vs 75%）和BIRC3突变（33% vs 74%）。中位随访时间为29个月，期间治疗人群中有107例事件与PFS有关，37例事件与OS相关。

Del(17p)是唯一影响G-Clb组 (HR 4.6, p<0.001) 和 Ven-G 组(HR 4.4, p=0.001; Fig 1a)PFS的遗传学异常。与之相似，TP53突变也影响两组PFS（G-Clb HR 2.7，p = 0.001; Ven-G HR 3.1，p = 0.01）。不合并del(17p)的TP53突变与较短的PFS无关。其他评估因素均未影响Ven-G组疗效，而G-Clb组中，del(11q)（HR 2.3，p = 0.002），BIRC3突变（HR 4.0，p = 0.001），NOTCH1突变（HR 1.8，p = 0.03）和IGHV未突变（HR 3.4，p <0.001）是不利因素。

亚组分析显示， del(17p), del(11q), TP53突变, NOTCH1突变, SF3B1突变和 ATM突变亚组中，Ven-G组PFS优于G-Clb组。与G-Clb组相比，Ven-G组中IHGV未突变患者PFS显著延长(IGHV未突变 HR 0.2, p<0.001; IGHV突变 HR 0.6, p=0.29; Fig.1b)。比较治疗方案和IGHV突变状态之间相互作用的多变量检验具有显著性差异（p=0.03），表明IGHV未突变可作为Ven-G治疗获益增加的预测因子。图片 1.png 就OS而言，合并17p-的两组患者OS更低(G-Clb: HR 11.0, p<0.001; Ven-G: HR 3.4, p=0.03)， G-Clb 组中合并 TP53突变， BRAF突变和IGHV未突变患者OS更低 (HR 5.5, p=0.002; HR 6.6, p<0.01; HR 5.4, p=0.03), 其他因素与OS无显著相关。

结论

G-Clb组中基因组异常、IGHV突变状态和基因突变具有预测价值，Ven-G组中仅有del(17p)和TP53突变与更短PFS有关，较短OS仅与del(17p)有关。IGHV未突变为Ven-G治疗显著获益的预测因子。

参考文献

https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2019/24th/267306/stephan.stilgenbauer.genetic.markers.and.outcome.in.the.cll14.trial.of.the.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Ds105

责任编辑：Amiee