作者：金克敏
1.MVI的定义
MVI为一组织学概念，术前一般无法得到明确诊断，目前国际上亦缺乏统一的定义。我国2015年版的《原发性肝癌规范化病理诊断指南》对MVI进行定义，主要指显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团。因肝硬化背景下，门静脉往往成为肿瘤流出血管，因此MVI多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支（含肿瘤包膜内血管）；也可见于肝静脉内，有时与门静脉内癌栓很难鉴别；偶尔见于胆管内、肝动脉内及淋巴管内的小分支。鉴别诊断主要通过免疫组化：CD34（+）见于血管内皮细胞；SMA（+）见于动脉血管壁平滑肌层，h-caldesmon特异性更强；弹力纤维（+）见于微小血管壁弹力纤维层，D2-40（+）见于淋巴管内皮细胞。
对于该定义，目前国际上尚有一些争议点，如血管内漂浮肿瘤细胞团，受侵血管与肿瘤边缘的距离，受侵血管的数目及瘤内小血管间距等因素。因此文献报道MVI发生率不尽一致，约20%-60%，可能与病理标本取材及诊断标准的不一致相关，也可能与各种临床病理因素不平衡相关。
2. MVI的预后意义
众多研究都发现MVI与肝癌术后肿瘤复发风险增高及远期生存降低密切相关。Roayaie等的研究发现：MVI侵犯血管壁肌层及MVI>5个与患者复发率明显升高，MVI发生在癌旁1cm外的患者总生存期明显缩短。Sumie等根据MVI的数目将207例行肝切除患者分成以下3组进行分析：MVI 0个，MVI 1-5个，MVI >5个；结果发现MVI越高，患者疾病特异性生存期及无病生存期越短。Mazzaferro等对1556例肝移植患者进行分析发现MVI发生率为33.8%，MVI（+）组患者复发率几乎增加1倍，而总生存期亦明显缩短。Lim等统计分析454例肝切除患者的资料发现MVI发生率为31%，MVI组患者中位DFS为12个月，明显短于MVI（-）组的42个月（p<0.001）。Rodriguez-Peralvarez等对2002年-2012年发表20篇关于MVI的文献进行了系统回顾，发现肝切除术后MVI（+）组患者3年及5年的无病生存期（DFS）明显短于MVI（-）组（RR 值分别为1.82 [1.61–2.07] 及1.51 [1.29–1.77]）。Du等对458例进行手术切除的小肝癌（直径≤3cm）患者进行分析发现MVI的发生率亦高达18.1%，MVI是患者PFS及OS的独立危险因素。但是日本学者Shindoh等对直径≤2cm的155例小肝癌患者及>2cm的954例肝癌患者进行分析，发现直径≤2cm组患者的MVI发生率仍高达26.5%，但MVI并不影响患者预后。因此，目前文献表明：对于直径2cm以上的HCC患者行手术切除，MVI是影响肿瘤复发及远期生存的重要因素。
3. MVI的预测因素：
既然MVI如此重要的影响着患者的复发及生存，那么哪些因素可以帮助我们在术前准确判断患者是否存在MVI，从而更好规划患者的治疗策略呢？
文献报道肿瘤大小可以较准确的预测MVI。Pawlik等对1073例行手术切除的HCC患者进行分析，发现MVI发生率随肿瘤体积增大而升高，<3 cm组, MVI发生率为25%; 3.1-5 cm组, MVI为40%; 5.1-6.5 cm组, MVI发生率为55%; >6.5 cm组, MVI发生率为63%（P < 0.005）。Taketomi等对连续90例因HCC行肝移植的患者进行分析亦发现肿瘤大小可以预测MVI及肿瘤复发。但是仅靠肿瘤大小也不能十分准确的预测MVI，Yamashita等就报道直径≤2cm的患者28.9%为MVI（+），其3年DFS仅为44%，进一步分析发现肿瘤大体形态、des-γ-carboxyprothrombin（DCP）水平及肿瘤分化程度与MVI相关。
早在1987年日本学者Kanai等根据HCC患者的临床特点、镜下特点及预后，从大体上将HCC分成5类，后来该分类方法被日本肝癌研究小组采用并改进，共分成如下4类：(a)模糊结节型（VN型），(b)单结节型（SN型），(c)单结节伴外生性生长型（SNEG型）及(d)多结节融合型（CMN型）（具体见图示）。SNEG及CMN型被称为浸润生长型，常常伴有MVI，患者预后差。并且这种大体分型可以通过术前影像学检查进行分辨，从而更好的制定治疗计划。
Des-γ-carboxyprothrombin（DCP），又称为PIVKA-II，在日本是常用的HCC肿瘤标志物。Yamashita等的研究发现直径≤2cm的HCC患者中，血清DCP水平高于100mAU/ml可以准确的预测MVI。Fujiki等也报道DCP水平高于400mAU/ml组的MVI发生率明显高于低于400mAU/ml组（62%vs27%，p=0.0003），因此推荐将血清DCP水平作为肝移植筛选的标准之一。Taketomi等也报告随着DCP水平的升高，MVI的发生率也随之升高。
目前，亦有学者从影像学角度寻找与MVI相关的特征。18F-FDG-PET已经广泛用于恶性肿瘤的诊断及分期，但是其用于HCC诊断的敏感性只有40%-55%，因此18F-FDG-PET并没有广泛用于HCC的诊断。但是，近期文献报道18F-FDG的浓聚多见于分化比较差的HCC，并且与肉瘤样分化及胆管样分化相关，提示肿瘤恶性程度高。Cheung等报道高18F-FDG摄取可以预测MVI，其敏感性及特异性分别为55.2%及69%。Kornberg等报道18F-FDG浓聚预测MVI的敏感性及特异性分别为82.4%及92%。但是18F-FDG-PET诊断MVI的临界值目前学术界并无共识。Min等对365个HCC病灶进行分析发现MRI上出现脂肪信号往往提示MVI可能性小，患者预后好。Xu等利用MRI的DWI序列对小肝癌患者进行分析发现低ADC值及不规则外周强化诊断MVI的敏感性及特异性分别为66.7%及78.6%。Ahn等则发现MRI上可见外周强化及SUV增高提示MVI可能大。
4. MVI的治疗
因为MVI与患者的预后密切相关，因此一旦术前诊断提示患者MVI可能性大时，其治疗策略就应发生相应改变。
鉴于MVI患者沿门静脉系统发生转移的特点，为根治性切除MVI，日本学者Hasegawa等推荐行解剖性肝切除，以减缓复发，延长生存。Ueno等报道，对于≤3cm的小肝癌患者，如果其大体分型为SNEG及CMN等浸润型，且肿瘤无明显边界，行解剖性切除其OS及RFS明显优于非解剖切除者。进一步分析发现对于无边界型小肝癌MVI可在肿瘤周边9.5±6.2mm范围内发现，而有边界型小肝癌MVI仅见于肿瘤周边3.1±1.4mm范围内。Shi等对单发肿瘤行宽切缘切除（2cm）及窄切缘切除（1cm）比较两组患者的复发及生存，结果发现切缘复发者均为窄切缘者，因此作者推荐宽切缘切除单发HCC，可减少MVI相关复发。
因为TACE可延长中晚期HCC患者的生存，Sun等将MVI阳性的322例HCC患者随机分为R0切除组及R0切除+TACE组，结果显示后者5年的RFS及OS明显优于前者。Jin等对术后早期复发（12个月内）、MVI（+）的HCC患者进行回顾性分析发现，对于BCLC 0期及A期的患者TACE治疗在RFS及OS方面优于手术或RFA。
索拉非尼是虽然用于中晚期HCC患者可延长患者生存，但是STORM研究提示对于高危复发风险的HCC患者（包括MVI阳性者），索拉非尼辅助治疗并不能减少复发。
总结
总之，肝细胞癌中MVI常发生于癌旁肝组织的门静脉小分支内，尤其是1cm范围内。对于2cm以上的肿瘤，MVI（+）患者复发率高，远期生存差。术前可以通过肿瘤大小，肿瘤大体分型，血清DCP水平、18F-FDG-PET及MRI特点进行预测。因MVI（+）患者预后欠佳，因此对于术前怀疑MVI(+)，且肿瘤直径≤3cm者，推荐行解剖性肝切除；对于不宜行解剖性肝切除患者，可考虑宽切缘（2cm）的局部切除术。术后建议患者行辅助TACE治疗可改善生存。靶向治疗目前不能延缓MVI（+）患者的术后复发率。
苏公网安备 32059002004080号
