1. 药物简介
KBP-5209（哌罗替尼）是新一代针对表皮生长因子受体(EGFR)家族的广谱、不可逆酪氨酸激酶靶标抑制剂。
2. 试验目的
主要目的： 1. 确定KBP-5209的MTD和RP2D，并评价KBP- 5209单药口服在晚期实体瘤患者中的DLT； 2. 确定 KBP-5209在经标准治疗复发或缺乏标准治疗的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，包括急性和慢性毒性；次要目的： 1. 确定KBP-5209在单次和多次给药条件下的PK特征及其代谢； 2. 初步考察患者的ORR，包括PR和CR； 3. 初步评估KBP-5209的药效动力学； 4. 确定目标适应症人群。
3. 试验设计
试验分类： 药代动力学/药效动力学试验
试验分期： I期
设计类型： 单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
试验人数： 48
4. 入选标准
1 年龄18-75岁 （包含18及75岁）
2 剂量递增阶段：组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移的实体瘤，经标准治疗但仍发生疾病进展或已缺乏标准治疗的实体瘤患者。不限制患者的临床分期和前期治疗的程度；剂量扩展阶段：已使用不超过两种EGFR抑制剂但治疗失败的ALK阴性且EGFR突变阳性的晚期NSCLC；或HER2/HER3突变阳性、基因扩增、过度表达的晚期胃癌、结直肠癌、头颈癌、食管癌；或EGFR突变或HER2突变/基因扩增/过度表达或HER3突变/基因扩增/过度表达阳性的其他晚期实体瘤患者；剂量扩展阶段入组的患者也应是经标准治疗但仍发生疾病进展或已缺乏标准治疗的晚期实体瘤患者；
3 ECOG评分为0-2；
4 入组时，患者在基线检查时的器官功能要足够好，且实验室检查数据符合要求。
5 研究者认为，患者的预期寿命≥12周
6 患者必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量的病灶；
7 育龄妇女在进入本研究前，血清妊娠检查必须为阴性，并同意从研究开始，至研究药物末次用药后至少3个月内完全避孕；无生育可能的女性患者应自然闭经至少12月；或筛选前超过6周经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎；在单侧卵巢切除的情况下，其生育状况将通过激素水平进行确定；
8 男性患者，必须同意从研究开始至研究药物末次用药后至少3个月内采取足够的避孕措施（含杀精剂的男用避孕套，或提供成功进行输精管结扎的证据；无生育能力的性伴侣，或女性伴侣使用含杀精剂的宫内节育器，含杀精剂的女用安全套，含杀精剂的避孕海绵，阴道内避孕，含杀精剂的隔膜，含杀精剂的宫颈帽，或口服/植入/经皮或注射用避孕药）。
9 研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。
5. 排除标准
1 出现中枢神经系统（CNS）转移症状的患者；
2 有其他原发恶性肿瘤病史的患者，（局部切除的皮肤癌和宫颈原位癌除外，但黑色素瘤需要排除）。之前患过其他原发性肿瘤，但能提供3年以上无恶性肿瘤证明的患者，可以参加本研究；
3 已知的丙型肝炎或慢性活动性乙型肝炎病史的患者；
4 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；
5 有下列眼科异常的病史，如： - 重度干眼综合症； - 干燥性角膜结膜炎； - 干燥综合症； - 重度暴露性角膜炎； - 任何其他可能导致角膜上皮损伤风险增加的情况；
6 患者患有任何严重的和/或不可控制的疾病或经研究者和申办方判定可能影响患者参加本研究的其他疾病，如下： - 基线糖化血红蛋白>8％； - 未控制良好的疾病，或参加本研究可能会影响对这些疾病的控制； - 肝脏疾病如失代偿性肝脏疾病，或慢性活动性肝炎，或慢性持续性肝炎； - 危及生命的自身免疫性疾病和缺血性疾病；
7 有临床意义的胃肠道异常病症，包括活动性溃疡性结肠炎，由肠道吸收不良导致的慢性腹泻、克罗恩病，和/或之前有影响吸收的外科手术，或需要进行静脉营养治疗；
8 在KBP-5209首次给药前3天内或5个半衰期之内（以时间更长的为准），H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和/或抗酸剂应停用；
9 研究者或申办方认为，患者合并有任何可能增加毒性反应风险的其他疾病；
10 患者心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病，包括下列任何一项： - 用Fridericia公式计算的心率校正后的基线QT间期> 450msec，或患有先天性QT间期延长综合症； - 由研究者评估，可能导致QT间期延长的合并疾病，例如：植物神经病变（糖尿病或帕金森氏症引起），HIV感染，肝硬化，未控制的甲状腺功能减退，或心功能衰竭； - 已知使用延长QT间期合并用药； - 具有严重未控制的室性心律失常史； - 通过超声心动图检测，左室射血分数<50％； - 首次用药前三个月以内出现过：心肌梗塞，不稳定心绞痛，冠状动脉旁路移植术，充血性心力衰竭，脑血管意外，或短暂性脑缺血发作； - 有临床意义的静息心动过缓（<50bpm）； - 完全性左束支传导阻滞； - 右束支传导阻滞+左前分支传导阻滞（双束支传导阻滞）； - 研究入组前出现低血钾症，或低血镁症的患者，除非已充分补给； - 其他有临床意义的心脏疾病，如需要治疗的充血性心脏衰竭，或难以控制的高血压（参照世界卫生组织-国际高血压协会指南）；
11 在第1天首次给药前4周或5个半衰期之内（以时间更长的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、放疗；或尚未从上述治疗的副作用中恢复。若病人服用氟尿嘧啶（半衰期非常短），这种病人可以适当放宽，可能允许在服药2-3周后入组，但这种个例需要同申办方沟通；
12 采用第三代EGFR抑制剂进行治疗（CO-1686、AZD9291，ASP-8273、艾维替尼，迈华替尼）；
13 筛选期4周内，出现由任何原因引起的重大手术或外科治疗；
14 患者计划手术，或研究者认为该患者需要进行手术。
6. 研究者信息
7. 申办方信息
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
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