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白莉教授：结构创新、机制明确，国产“双安组合”一线治疗晚期肝细胞癌，曙光已现

2021年09月04日

9月5日，CSCO-正大天晴免疫治疗高峰论坛暨安尼可®（派安普利单抗）全国上市会将在上海、北京、广州、成都、济南、西安六地同时隆重召开。会议前期，【肿瘤资讯】特别邀请到解放军总医院白莉教授，作为安罗替尼+派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌疗效及安全性探索（AK105-203）研究的PI谈谈这一研究的体会，解读研究详细信息，剖析肝癌一线治疗前景。

白莉

主任医师、教授、博士、博士生导师

主任医师，教授，博士，博士生导师
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分会副主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）执行委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组委员
中国医师协会外科医师分会专科医师委员会

能否请您谈谈，安罗替尼+派安普利单抗治疗晚期肝细胞癌（AK105-203）的研究是基于什么样考虑选择在一线开展？

白莉教授：2018年基于一项ⅠB/Ⅱ期临床研究探索，我们初步有了“双安组合”治疗肝细胞癌的想法。值得一提的是，同一年ASCO年会上公布的3项来自世界不同地区的关于抗血管靶向药物联合PD-L1/PD-1单抗取得了令人振奋的研究结果，且这3项研究的探索理念与我们一致。在探索过程中，我们发现，“双安组合”有其独特优势。

首先，我们谈谈安罗替尼的选择考量：其一，安罗替尼无论是在结构上，还是IC50上均可比肩仑伐替尼。安罗替尼的作用靶点与仑伐替尼具有高度一致性，可作用于血管内皮生长因子的3个受体（VEGFR1-3）及成纤维细胞生长的四个受体（FGFR1-4）等。安罗替尼的IC50与仑伐替尼相似，而2018年ASCO公布的大型Ⅲ期研究（REFLECT）结果证实，仑伐替尼在肝癌的一线治疗有效率明显超过索拉非尼。其二，安罗替尼在小样本临床研究中显示出了初步的抗肿瘤活性。

谈及派安普利单抗的选择，我们知道，其在国内的研发较为滞后，但却在国外的前期临床研究中显示了对肝细胞癌的抗肿瘤活性。

基于上述两个药物的特点，我们在研究中选择派安普利单抗+安罗替尼一线治疗肝细胞癌的PD-1单抗联合抗血管生长靶向药物的组合。

免疫联合TKI药物已逐渐成为晚期肝细胞癌的一线标准治疗，能否请您谈谈，安罗替尼联合派安普利单抗这一组合的协同作用机制？与其他TKI+免疫组合方案相比，有何优势？

白莉教授：免疫联合抗血管生成治疗在临床上表现不俗，“T+A组合”（贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗）已进入肝癌一线治疗，无论是在CSCO指南，还是在NCCN指南中都获得了ⅠA类推荐。这也意味着，免疫和靶向药物的单药治疗已退居后线治疗。众所周知，免疫联合抗血管生成治疗有其理论基础：

首先，作为抗血管生成药物，安罗替尼可正向调控免疫微环境。随着免疫治疗的开展，人们发现，VEGF会抑制树突状细胞的成熟继而影响到肿瘤抗原递呈，还会增加抑制性淋巴细胞（如Treg细胞）的数量和活性，在免疫微环境中起着负向调控作用，而安罗替尼通过抑制VEGF可解除这两种情况带来的免疫抑制环境。此外，安罗替尼可促进肿瘤血管正常化，有利于药物递送，尤其对于大分子单克隆抗体。基于这三点作用机制，安罗替尼促进肿瘤免疫微环境免疫上调。

而作为新型PD-1抗体，与其他已上市的PD-1单抗相比，派安普利单抗结构独特、创新，因而别具疗效和安全性优势。派安普利单抗是唯一的lgG1亚型，Fc段稳定，不会介导免疫逃逸；Fc段经过改造，完全去除ADCC/ADCP/CDC效应，免疫检查点抑制剂治疗相关副作用明显降低；此外，减少了ADCP作用，还可避免淋巴细胞被巨噬细胞吞噬，从而减少淋巴细胞耗竭，保护淋巴细胞活性。

总言之，安罗替尼与结构创新的派安普利单抗相结合可充分发挥协同作用，发挥安全有效的抗肿瘤作用。

能否请您结合研究设计谈谈，AK105-203研究入组人群基线特征如何，研究取得了什么样的结果？

白莉教授：这项ⅠB/Ⅱ期的小样本研究最终入组了31例患者，入组患者条件与国际类似研究一致。患者Child-Pugh评分小于7、BCLC B/C期，其中61%的患者存在乙肝病毒感染，绝大多数患者不可手术或失去局部治疗机会。

我们在药物治疗选择上做了仔细的考虑。根据Ⅰ期研究探索的剂量选择派安普利单抗200mg每三周一次。而安罗替尼则选择了8mg（QD，D1-14，Q3W）而非常规的12mg。这是因为，我们不希望12mg剂量使得肿瘤内部血管完全消失造成肿瘤坏死，引发负反馈调节机制，使得VEGF反扑性上调，不利于免疫微环境的改善，而是希望利用8mg的安罗替尼促成肿瘤血管正常化。

研究的最终结果是令人满意的。基于RECIST 1.1标准评估的31例患者中，安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗肝细胞癌，获得了31%的有效率（ORR）、近83%的疾病控制率（DCR）、8.8个月的中位无进展生存（PFS），与同类抗血管生成治疗联合免疫治疗组合的疗效不相上下。不良反应可控，安全性令人满意，3级及以上治疗相关不反应反应发生率较高的为皮疹、高血压，无5级不良反应发生。

从研究结果看，选择8mg剂量的安罗替尼的剂量并未影响这一组合的疗效。由于ⅠB/Ⅱ期的临床研究取得了预期的结果，为Ⅲ期临床研究奠定了较好的基础，因此我们的Ⅲ期研究也在火热的进行中。

CSCO-正大天晴免疫治疗高峰论坛暨安尼可®（派安普利单抗）全国上市会将在上海、北京、广州、成都、济南、西安六地同时隆重召开。请您谈谈对于此次上市会的期待，以及您如何看待派安普利单抗上市后的前景？

白莉教授：派安普利单抗虽然进入临床时间较晚，但其在临床研究布局上已经全面铺开，在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、消化道四大肿瘤如胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌，以及泌尿生殖系统和女性肿瘤、血液系统肿瘤等全面开展临床研究。派安普利单抗用于复发难治经典型霍奇金淋巴瘤疗效非常好，也在8月5日获批这一适应证。虽然其在肝癌的ⅠB/Ⅱ期的临床研究的疗效及安全性数据尚不足以代表大型临床研究结果，但其上市后在淋巴瘤中的真实世界应用可反映出其安全性如何，为今后派安普利单抗联合安罗替尼或联合其他药物的治疗前景，提供一个非常好的数据参考。

责任编辑：Yoly
排版编辑：tay

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