抗CD20单抗是慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中资历最老的靶向药物。在化学免疫治疗时代，它是与化疗骨架捆绑使用的固定组分；进入无化疗时代后，它的角色变成了一个需要逐次论证的选项——在布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂或BCL2抑制剂（BCL2i）的基础上，是否值得再加上它[1-3]。近年几项3期研究从不同角度回答了这个问题。在持续BTK抑制剂治疗上加用抗CD20单抗，可带来无进展生存（PFS）与总生存（OS）获益；在BCL2i基础上，抗CD20单抗则是深度缓解的关键来源。但加用它同时意味着输注相关反应、血细胞减少与感染负担的增加。本文按联合对象梳理这些证据，讨论抗CD20单抗在当代方案中应有的位置。
本期速览
与持续BTK抑制剂联合：ELEVATE-TN研究6年随访显示，阿可替尼联合奥妥珠单抗组72个月PFS率78.0%，阿可替尼单药组61.5%（风险比0.58），联合组对比化学免疫治疗组的OS风险比为0.62。
与BCL2抑制剂联合：GAIA/CLL13研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗组5年PFS率69.8%，维奈克拉联合利妥昔单抗组57.4%。
深度差距明显：CLL17研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗组外周血微小残留病（MRD）转阴（uMRD）率73.3%，维奈克拉联合伊布替尼组47.2%。
代价须并列：AMPLIFY研究中三药组≥3级中性粒细胞减少46.1%（两药组32.3%），且36个月OS率低于两药组。
Part 1. 角色更迭，从化疗骨架到靶向搭档
抗CD20单抗通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用与直接诱导凋亡等机制清除CD20阳性B细胞。在利妥昔单抗与化疗组成的化学免疫治疗方案中，它的地位从未受到质疑——因为它与化疗的协同已被反复验证。
进入无化疗时代之后，情况发生了变化。BTK抑制剂与BCL2i各自都能单独取得良好疗效，抗CD20单抗从「必备组分」变成了「可选加项」。而每一次「加」都要付出代价：静脉给药的时间成本、输注相关反应的风险、以及叠加的骨髓抑制与免疫抑制。
于是问题变成了：在什么样的联合中，抗CD20单抗带来的收益超过它的代价。近年的证据显示，答案在不同的联合对象下并不相同。
另外还有一个常被忽略的实用价值：抗CD20单抗具有预先减瘤作用。CRISTALLO研究显示，奥妥珠单抗预处理可降低后续维奈克拉治疗的肿瘤溶解综合征风险[4]。在肿瘤负荷较高的患者中，这一点具有直接的操作意义。
Part 2. 与BTK抑制剂联合，PFS与生存双双获益
「持续BTK抑制剂要不要加抗CD20单抗」这一问题，长期存在争议，因为早期研究未能显示明确获益。ELEVATE-TN研究6年随访给出了迄今最直接的答案。
该研究把535例初治CLL患者随机分入三组：阿可替尼联合奥妥珠单抗、阿可替尼单药、苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗。中位随访74.5个月时，72个月PFS率分别为78.0%、61.5%与17.2%；联合组对比单药组的PFS风险比为0.58（P=0.0229）[1]。
更值得注意的是生存数据：联合组对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组的OS风险比为0.62（P=0.0349）[1]。这是一线持续BTK抑制剂治疗中首个显示总生存获益的随机数据。
需要准确表述的是检验范围：OS的组间检验是在联合组与化学免疫治疗对照组之间进行的，并未在两个阿可替尼治疗组之间检验[1]。因此现有数据支持的结论是「加用抗CD20单抗可改善PFS」，而非「加用抗CD20单抗可改善OS」。
高危亚组方面，免疫球蛋白重链可变区未突变、del(17p)/TP53突变与复杂核型患者中，两个阿可替尼治疗组均优于对照组[1]。
Part 3. 与BCL2抑制剂联合，深度差距最为明显
在与BCL2i的联合中，抗CD20单抗的价值体现得更为直接——它是缓解深度的主要来源之一。表1汇总了几组关键对比。
表1. 抗CD20单抗在含BCL2抑制剂方案中的作用
GAIA/CLL13研究的对比最为直接：同为维奈克拉为基础的固定疗程，仅更换抗CD20单抗的种类，5年PFS率相差12个百分点，第15个月二代测序uMRD率相差近37个百分点[2]。这一结果说明，在含BCL2i的方案中，抗CD20单抗不仅不可省略，其具体品种的选择也会影响结果。
CLL17研究的对比虽然不是抗CD20单抗的加减对照，但同样有参考价值：含奥妥珠单抗的组合外周血uMRD率73.3%，明显高于以BTK抑制剂替代抗CD20单抗的组合（47.2%）[3]，而两组3年PFS率相近。这再次说明MRD深度与短期PFS之间并非线性对应。
新一代BCL2i在这条路径上的探索已经展开。索托克拉联合奥妥珠单抗的1/1b期队列采用第15周期评估MRD、达标者次周期停药的设计，55例患者中总缓解率94%，第15周期时21例可评估患者中19例（91%）达到MRD<10⁻⁶，爬坡期未观察到肿瘤溶解综合征，因不良事件停用索托克拉者为0例[6]。该队列为单臂1/1b期研究，总体中位随访12.3个月，检测口径为10⁻⁶，与表1中各研究不可直接比较。
Part 4. 代价并存，收益与负担须并列呈现
抗CD20单抗的收益需要与其代价一并计算，后者主要体现在三个方面。
输注相关反应。奥妥珠单抗的输注相关反应发生率较高，首次输注时尤为明显，需要分次给药与充分的预处理。这一点在门诊管理中构成实际负担。
血细胞减少。AMPLIFY研究中，加用奥妥珠单抗的三药组≥3级中性粒细胞减少发生率为46.1%，两药组为32.3%[5]。在含BCL2i的方案中，两类药物的骨髓抑制作用存在叠加。
感染负担。这是最需要正视的一项。AMPLIFY研究中三药组36个月OS率87.7%，低于两药组的94.1%，其中新型冠状病毒感染相关死亡三药组25例、两药组10例[5]。CLL17研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗组≥3级感染发生率超过三分之一，报告致死性感染22例，其中12例与新型冠状病毒感染相关[3]。
这些数据共同说明：抗CD20单抗带来的额外免疫抑制并非理论风险，在特定的感染背景下可以实质性地抵消PFS获益。因此在决定是否加用时，应结合患者的免疫状态、既往感染史、免疫球蛋白水平与当地的感染流行情况综合判断。
从可操作的角度可以这样归纳。在需要快速取得深度缓解并计划停药的场景中，抗CD20单抗的价值最为突出；而在患者免疫功能已明显受损、或治疗目标以长期稳定控制为主的场景中，加用的必要性需要重新权衡。
小结
抗CD20单抗在CLL联合方案中的角色，已经从「默认组分」变成了「按场景论证的选项」。现有证据可归纳为三点。其一，在持续BTK抑制剂治疗上加用，可改善PFS并有生存获益的方向。其二，在BCL2抑制剂基础上，它是深度缓解的主要来源，且抗体品种的选择会影响结果。其三，加用同时带来输注反应、血细胞减少与感染负担的增加。
这一结论落到实践上，是一个权衡框架而非固定答案：以停药为目标、需要在有限周期内取得深度缓解的患者，加用的收益最明确；免疫功能受损、感染风险高的患者，则需要更谨慎的评估。
仍有未决的问题：抗CD20单抗与新一代BCL2i联合的最优疗程与最优MRD阈值尚未确定，相关探索目前仅有早期研究数据，随机验证有待后续研究公布结果。
[1] Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Blood, 2025, 146(11): 1276-1285.
[2] Fürstenau M, Robrecht S, Cramer P, et al. Blood, 2026, 147(25): 3025-3038.
[3] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[4] Reduction of tumor lysis syndrome risk after obinutuzumab pretreatment: the CRISTALLO study. Blood, 2024, 144(Suppl 1): 1873.
[5] Brown JR, Seymour JF, Jurczak W, et al. N Engl J Med, 2025, 392(8): 748-762.
[6] Hoffmann M, et al. MRD-guided therapy of sonrotoclax plus obinutuzumab in treatment-naive CLL/SLL. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 793.
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