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2021CSCO｜CSCO大会公布FRESCO Hybrid研究结果，晚期肠癌后线治疗呋喹替尼较其他TKI获益更多

2022年01月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年，FRESCO研究一战成名，呋喹替尼凭借生存获益结果跻身晚期肠癌三线标准治疗。2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上， FRESCO Hybrid研究发表结果，显示呋喹替尼较其他TKI疗效更优。【肿瘤资讯】特邀FRESCO Hybrid研究的第一作者——中山大学附属肿瘤医院的金颖教授对研究结果做具体介绍，并请同济大学附属东方医院的李进教授对研究做深度点评。

金颖

肿瘤学博士副主任医师硕士生导师

CSCO肿瘤大数据专家委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗委员会青年委员会常务委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员
广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员会精准专委会常务委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会委员
广州抗癌协会消化肿瘤青年委员会委员
发表多篇SCI论文在MOL CANCER,GUT,BRIT J CANCER,J TRANSL MED,JAMA ONCOL等学术杂志上

FRESCO Hybrid设计精巧，呋喹替尼与其他TKI间可比性更高

金颖教授：我们的研究名为FRESCO Hybrid，比较新颖有趣。其中的“FRESCO”是取自呋喹替尼的FRESCO Ⅲ期临床研究，该研究显示呋喹替尼用于晚期结直肠癌患者三线治疗较安慰剂显著延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；“Hybrid”则意味着我们的数据一方面来自于FRESCO临床研究，另一方面来自于真实世界，将两个不同来源的数据进行匹配对比。这是我们的研究设计的精巧之处。

做这样的研究设计，自有我们的考量。众所周知，国内外指南对于晚期肠癌的三线治疗推荐都包括TKI药物，那么不同的TKI对肠癌后线治疗的疗效有什么差别？这是临床医生非常关注的一个问题。既往也有网状meta分析（NMA）曾试图采用随机对照研究（RCT）的数据来比较不同TKI之间的差别，但不同RCT的入组人群存在异质性，可比性不强。我们这项研究中，呋喹替尼的数据来自FRESCO临床试验，其他TKI的数据来自真实世界，我们将真实世界中使用其他TKI的患者根据基线特征与FRESCO研究中使用呋喹替尼的患者进行一一匹配，使两组患者具有了较好的可比性，做出来的结果也就有很好的参考价值。

FRESCO Hybrid研究显示，呋喹替尼较其他TKI获益更多

金颖教授：FRESCO Hybrid研究首先纳入FRESCO研究中使用了呋喹替尼治疗的患者，然后筛选真实世界中在晚期后线治疗中使用其他TKI的肠癌患者，参照FRESCO研究的入排标准进行镜像的纳入，对这些患者使用倾向性评分按1∶1进行配对，从而形成了FRESCO研究的外部队列。这个外部队列经过配评之后，很多混杂因素都得到了很好的平衡，包括性别、年龄、既往化疗、既往使用抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体、既往使用抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体、是否有多发转移、是否有肝转移以及肿瘤原发部位。在两个匹配组之间取得平衡后，使用 Kaplan Meier 方法和对数秩检验评估呋喹替尼和其他TKI的PFS。

结果显示，呋喹替尼组的PFS显著长于其他TKI组：为3.71个月对比2.49个月，HR为0.67，P值有统计学意义。亚组分析中，呋喹替尼组中位PFS的延长与总人群结果基本一致：多发转移亚组、肿瘤原发部位在直肠或左半结肠的亚组、既往化疗线数较少的亚组（2 或 3 线）、肺转移亚组的PFS均以呋喹替尼更优。总体来讲，从FRESCO Hybrid研究可以看到，在我们中国转移性结直肠癌的后线治疗中，呋喹替尼其他TKI的PFS获益更多。

专家点评

李进

主任医师、教授、博导

上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任
亚洲肿瘤联盟（FACO)主席
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专委会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长

上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员
CSCO药物安全专家委员会主任委员
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员
2000年赴美国耶鲁大学从事肿瘤基因和生物治疗的博士后研究工作。2003年回国任职于上海肿瘤医院肿瘤内科主任。2016年7月调任上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任。

FRESCO一战成名，呋喹替尼惠及广大肠癌患者

李进教授：FRESCO研究是由秦叔逵教授和我共同牵头、全国三十几家中心参与完成的Ⅲ期临床试验，研究的目的是评估抗血管生成的小分子靶向药物呋喹替尼用于一、二线治疗失败的大肠癌患者能否延长生存期、提高生活质量。在这个研究中，我们第一次证明了呋喹替尼有非常强大的抗大肠癌的效能，中位PFS达到了3.7个月（安慰剂组是1.8个月），OS延长了2.7个月（9.3个月 vs 6.6个月）。该研究使我们认识到，呋喹替尼用于大肠癌的三线治疗是大有可为的。而且亚组分析显示，呋喹替尼的疗效不受既往贝伐珠单抗治疗的影响。而同样是三线治疗的瑞戈非尼，如果一线、二线已经使用过贝伐珠单抗，其获益几率就会大大降低。

我们知道，在呋喹替尼问世之前，肠癌的标准三线治疗药物只有瑞戈非尼一个药，但该药对患者生存期的延长不够理想，因此和黄医药开发了呋喹替尼，其作用机制与瑞戈非尼类似，也是多靶点的抗血管生成的小分子靶向药物，但与靶点的结合能力更强，因此在FRESCO研究中患者中位OS和PFS都有明显延长，为晚期肠癌后线治疗提供了新的选择。而且呋喹替尼是我们民族制药企业自主研发的国产药物，价格相对比较低廉，疗效还略优，惠及广大的中国肠癌患者。当前，和黄药业正在欧洲和美国做呋喹替尼的三线和四线的研究，希望该药的有效性也能在欧美国家得到验证。

有效、安全、价廉、便利，4点兼具成就临床优选

李进教授：在进行肠癌的三线及以上治疗决策时，疗效、安全性和生活质量这三者之间，有效性是最重要，也就是患者生存期的延长是最重要的，呋喹替尼对OS的延长已经在FRESCO研究中得到证实。其次是安全，药物的不良反应要轻，对患者的生活质量影响要小，呋喹替尼的安全性和耐受性非常好。再者，价格也是用药选择要考虑的因素，呋喹替尼为国产药，价格相对低廉，而且已纳入医保，能够为中国的大部分普通肿瘤患者所承受。最后，呋喹替尼是口服药物，用药非常方便。对于一个药物来说，我们当然希望在有效的基础上，安全、便宜、用药方便兼备。我认为，呋喹替尼作为肠癌的三线治疗药物，已经兼具了以上4个优点。

在临床实践中，为患者制定个体化的治疗决策是一个比较复杂的过程，要根据患者的具体情况，综合药物的疗效、安全性、价格和便利性进行权衡，给出最合适的治疗建议。比如基于患者的年龄和体力状态，如何选择合适的化疗和靶向治疗？基于患者的经济承受能力，如何在疗效和成本间做出权衡？对于经济条件差的患者，是否要牺牲一点点的疗效代价而换取更长期的用药可能？基于患者的受教育状态，如何为其选择更合适的方案？个体化治疗决策的制定是非常复杂的，但前提是不能违反规范，不能违反原则，在基本的规范前提下去做适当调整。

免疫联合呋喹替尼，未来前景大有可期

李进教授：虽然肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，但免疫治疗在大肠癌的证据仍然比较少，该疗法仅对错配修复基因缺失即dMMR的患者有效，MSS型肠癌的获益几乎为0。针对这些免疫治疗不能获益的MSS患者，业界开展了一系列的免疫联合研究，比如免疫联合免疫、免疫联合靶向、免疫联合化疗等。免疫联合治疗的疗效可以达到1+1＞2的效果。

免疫联合抗血管生成的小分子靶向药物也做了一些探索。自REGONIVO研究发现瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于MSS型肠癌的后线治疗可达到30%到40%的有效率后，全世界都开始探索抗血管生成的小分子靶向药物与免疫治疗在大肠癌的应用。我们也在中国的两个产品——呋喹替尼与信迪利单抗——中进行了这样的探索。目前我们已入组了七八十例转移性结直肠癌患者，既往接受过至少2线含氟尿嘧啶类、奥沙利铂或伊立替康的治疗。给予呋喹替尼+信迪利单抗（200mg）治疗，每 3 周为 1 周期。呋喹替尼从低剂量开始爬坡，我们用不同的方法，5mg 间断用药（用 2 周停 1 周）或 3mg 连续用药，观察疗效和安全性。

2021年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的初步结果显示，疗效还是很不错的。意向性治疗（ITT）人群中，客观缓解率（ORR）为 22.7%，疾病控制率（DCR）86.4%。中位随访 11.3 个月，中位 PFS 5.6个月，中位 OS 11.8 个月。呋喹替尼 5mg间断用药组的疗效更好，同时安全性也能得到保证，该组的ORR 为 27.3%，DCR 95.5%，也就是说几乎所有患者都能得到肿瘤控制，中位 PFS 6.9 个月，这样的结果对于标准治疗失败的晚期患者来说是非常令我们满意的。希望未来入组更多的患者，通过全国多中心大样本的Ⅲ期临床研究来验证这一结果。

当前，除了PD-1/PD-L1单抗之外，还有一些双功能单抗在研发中，如CTLA-4/PD-L1双抗、PD-L1/FGFR双抗或PD-L1/TGF-β双抗，也有PD-1单抗联合其他单克隆抗体的双抗，我们希望未来能够将这些最有潜力的单克隆抗体与呋喹替尼联合，探索是否能获得更好的效果。

责任编辑：Yoly
排版编辑：Myrna