纳武利尤单抗在中国获批上市，将引领晚期NSCLC患者治疗的变革，使得中国晚期NSCLC患者二线治疗真正进入免疫治疗时代。在近期召开的Best of ASCO大会上，【肿瘤资讯】有幸邀请到美国哈佛医学院Dana Faber癌症研究中心的Prof. Pasi Janne和吉林省肿瘤医院程颖教授展开圆桌对话，分享纳武利尤单抗的使用经验，并就其在中国上市后的前景进行展望。
Dana Faber癌症中心临床肿瘤学教授
哈佛医学院临床肿瘤学教授
Dana Faber癌症中心胸部肿瘤科主任
Belfer应用癌症科学中心主任
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
吉林省肿瘤医院院长
吉林省肿瘤研究所所长
吉林省抗癌协会理事会理事长
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
肿瘤资讯：目前纳武利尤单抗已经获得美国FDA批准用于晚期NSCLC二线或以上治疗。请教Pasi Janne教授，纳武利尤单抗在美国上市后，在您的临床实践中，给晚期NSCLC患者的治疗带来了哪些改变？
Prof. Pasi Janne： 作为肺癌医生，可以给晚期NSCLC患者提供免疫治疗，如纳武利尤单抗，是非常兴奋的一件事。在免疫治疗未问世之前，驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，一线化疗进展后只能选用单药化疗，如多西他赛，但疗效有限。免疫治疗的问世，改变了晚期NSCLC患者的治疗。纳武利尤单抗是第一个获批用于晚期NSCLC的免疫治疗药物，我们非常惊喜的看到，对治疗有效的患者，疗效持续时间非常长，有些患者的甚至达到几年。免疫治疗带来了一种全新的治疗模式，引领了晚期NSCLC治疗的变革。与化疗和靶向治疗不同，治疗有效的患者，可取得长期疗效。我们对免疫治疗这一全新的模式满怀希望和信心，相信未来免疫治疗将彻底改变晚期NSCLC患者的治疗模式。
肿瘤资讯：目前，纳武利尤单抗已经获得CFDA批准，请程颖教授介绍一下纳武利尤单抗在中国的上市，对晚期NSCLC的治疗的影响？
程颖教授：纳武利尤单抗是中国第一个上市的免疫治疗药物，在中国为主人群中开展的CheckMate-078研究，采用纳武利尤单抗用于晚期NSCLC二线治疗，印证了全球研究的结果。基于CheckMate-078研究的结果，纳武利尤单抗在中国获批上市，并将很快在中国患者中使用。一直以来，驱动基因阴性的晚期NSCLC患者缺乏靶向药物，纳武利尤单抗在中国的上市，对于这类患者是一个非常好的选择。
在晚期NSCLC的二线治疗上，所有的病人（无论PD-L1表达状态）都可以从中获益。而在晚期NSCLC的一线治疗，需要根据PD-L1表达选择不同的方案，PD-L1低表达的患者可以选用免疫联合治疗，目前免疫联合方案有两药联合、三药或四药的联合。
肿瘤资讯：纳武利尤单抗在美国已经上市3年，您已经积累了一定的临床经验。在使用纳武利尤单抗时，有些患者会出现免疫相关不良事件（irAE）。虽然临床研究报道发生率和3-5级的发生率并不高。但是一旦得不到很好控制，会比较严重。请教Pasi Janne教授，在您的日常临床工作中，您是如果管理和处理的呢？
Prof. Pasi Janne：任何一种新的治疗药物都会引发特异性副作用。TKI类药物刚开始使用时，会引发皮肤毒性等，我们需要学习皮肤毒性的处理方式，有时需要请皮肤科医生会诊处理。免疫治疗的问世，如纳武利尤单抗的应用，带来了新的毒副反应，即免疫相关不良事件（irAE），可能是皮肤毒性，也可能是肠炎、肺炎、肝炎或内分泌系统炎症，这就驱使肿瘤科医生学习如何处理这些AEs。有时我们需要和其他科室医生合作，如和内分泌科的医生合作处理内分泌系统炎症，和消化科医生合作处理胃肠道毒性等。
需要强调的是，当患者出现irAE时，要及时的识别，最常用和简单的处理方法是免疫抑制。当患者出现3度或以上毒性时，需要采用激素类或其他免疫抑制剂治疗。大多数情况下，激素类药物治疗有效，irAE会很快缓解，无需其他额外的处理。正如我们不知道哪些患者可能从免疫治疗中获益一样，目前我们面临的问题是无法预知哪些患者可能会出现irAE，以及部分患者可能出现的延迟性irAE。未来，随着对免疫治疗药物使用经验的积累和探索，可以识别哪些患者会出现irAE，从而进行相应的治疗。
肿瘤资讯：目前，对于纳武利尤单抗治疗的疗效评价标准仍为RECIST标准，但免疫治疗可能存在假性进展。后续在临床实践中，进行纳武利尤单抗的临床疗效评价，有哪些需要注意的事项？请程颖教授为我们分享相关经验。
程颖教授：肿瘤治疗的疗效评价，包括TKI类药物和免疫靶向药物都是采用RECIST标准，这其实是肿瘤化疗药物的疗效评价标准。免疫治疗是否需要新的一个评价标准？我们知道，很多接受免疫治疗的病人在RECIST标准评价进展之后继续用药，可能还可以取得缓解，此外有些病人一旦获益，生存期特别长。但目前的疗效评价标准要修改起来很困难。
在临床实践中，需要根据病人的反应状态个体化的判定病人是否需要停药。在临床研究过程中，如果研究者认为患者有获益，即使出现了缓慢进展，我们也会继续用药，后续发现病人会继续持续的取得疗效。因此，在没有改变疗效评价标准时，我们可能需要根据临床一些情况来判定。
未来，在免疫治疗的疗效评价上，可能会采用一些动态的标准，包括常用的影像学评价标准，如CT、PET/CT、MRT等，此外还会应用液体活检提前预知可能会出现的耐药，当然，液体活检用于疗效评价未来也需要一些探索和研究。
肿瘤资讯：对于免疫治疗病人的筛选，目前常用的生物标志物有PD-L1和TMB，然而两个标志物的预测一致性并不高（ex，PD-L1不表达，TMB高），请教Pasi Janne教授，您怎么看待肿瘤免疫治疗的生物标记物问题？
Prof. Pasi Janne：目前，免疫检查点抑制剂的最佳疗效预测标志物尚无定论，它不是一个简单的“是“或”否“的标志物，不像EGFR突变和ALK重排（是一个简单的定性的标记物）。免疫治疗的疗效预测标志物，PD-L1表达和TMB都是定量的指标。 如PD-L1表达水平为0-100%，需要探寻最佳的cut-off值，以及如何简单的进行重复检测，保证不同医院、不同的实验室都能够检测。对于TMB也存在类似的问题，需要探寻一个cut-off值，即多少个mut/Mb可以预测患者能从免疫治疗中取得疗效。
关于免疫治疗疗效预测标志物，有两点需要注意：第一，这些生物标志物可以发现哪些患者能够从单药免疫治疗中获益。单药免疫治疗在一线治疗中非常重要，如PD-L1表达水平>=50%的患者，接受帕博利珠单抗治疗相比化疗可以显著提高ORR，延长PFS。第二，帮助识别那些可能不能从免疫治疗中获益的患者，如果PD-L1表达、TMB或两者的检测结果均提示患者不是免疫治疗的优势人群，这类患者可以不优先考虑单药免疫治疗。
总体而言，免疫治疗的预测标志物仍在探索中，对此我们有了一定的认识，如如何使用；但仍未掌握全貌，仍无法判断PD-L1表达和TMB哪个更优。PD-L1表达和TMB可能可以互补，未来可能会使用组合的疗效标志物来识别哪些患者可接受单药免疫治疗，哪些患者需要接受免疫治疗联合化疗，以及哪些患者因无法从中获益不应该接受免疫治疗，继而避免毒性。期望未来可以寻找到更好的疗效预测标志物，实现精准免疫治疗。
肿瘤资讯：请教程颖教授，在临床上，您是否常规对患者进行PD-L1表达检测？PD-L1阴性的患者，是否也适用于纳武利尤单抗治疗？
程颖教授：目前，免疫检查点抑制剂用于二线治疗的所有研究都是all-comer，包括中国进行的研究。所以，在晚期NSCLC二线治疗上，不需要进行PD-L1表达检测。
肿瘤资讯：请两位教授分别对纳武利尤单抗在中国上市的发表寄语
Prof. Pasi Janne：纳武利尤单抗在中国的上市，对于中国的晚期NSCLC患者和医生而言都是一个激动人心的时刻。在临床研究中，可能只有几百例的患者能够从纳武利尤单抗的治疗中获益；但获批上市后，则有成千上万的患者能够从中获益。目前纳武利尤单抗已经在美国上市3年。历经3年的临床验证，纳武利尤单抗显示出卓越的疗效和安全性，且随着患者用药经验的积累，我们观察到免疫治疗“应答持久，长期生存”的特点。肺癌作为中国第一大瘤种，发病人数众多。纳武利尤单抗在中国的上市意义重大，将为广大的中国晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。
程颖教授：纳武利尤单抗是第一个在中国上市的抗PD-1单抗类免疫靶向药物。首先祝贺BMS公司能够为中国的晚期非小细胞肺癌患者带来一个福音，同时也希望这个药的价格能尽快下降，能够纳入医保，让尽可能多的患者可以使用这个药。
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