徐峥的新作“我不是药神”可谓是国产片的佳作，点映期间就好评如潮，此处为他的电影默默打call。这本影片让人们了解了慢性粒细胞性白血病（CML）这一类人群，剧中治疗CML的神药“格列宁”，其实就是临床被广泛应用的伊马替尼（商品名：格列卫）。
伊马替尼在血液科的丰功伟绩不必多说，但请注意，伊马替尼并不是血液科的专利，它同样是胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的特效药。本期，就让Frank蹭着电影的热度，带你看电影，长知识，说说伊马替尼拯救GIST的故事，揭开GIST的神秘面纱。
潜伏水底的大白鲨
GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤
2017版中国胃肠间质瘤诊断治疗共识对GIST的定义如下：GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117 和DOG1 阳性，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit 或血小板源性生长因子受体α多肽（platelet derived growth factorreceptor alpha，PDGFRA）基因活化突变。
针对定义的关键词，作如下解读：
什么是间叶源性肿瘤？
胃肠道间叶细胞又称间充质细胞，源于中胚层，广泛存在于胃肠道管壁的各层组织中，包括粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及其系膜。间叶源性的肿瘤有良恶性之分，恶性的间叶源性肿瘤，又称为肉瘤。它不同于我们平时熟知的癌，癌在病理学上的定义为，起源于上皮组织的恶性肿瘤。
什么是Cajal细胞？
Cajal细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动（基本电节律）的起搏点，调节内脏的运动，参与胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中惟一表达c-Kit和CD34的细胞，而胃肠道间质瘤也同时表达上述表型，因此，GIST的细胞起源考虑起源于Cajal细胞。
免疫组化是诊断GIST的重要标准
KIT（CD117）是c-kit基因的产物，在GIST中表达率约为85%。CD117除在CD34阳性GIST中表达外，在一些CD34阴性GIST中也有表达，而在真正的平滑肌瘤和神经鞘瘤的胃肠道及外周均不表达，因此CD117的表达也可以将GIST同真正的平滑肌瘤和神经鞘瘤分开。
DOG1的功能是为钙离子激活的离子通道，在形成胃肠道基本电节律过程中发挥着重要作用。文献报道DOG1在GIST中的表达率可达90%~95%，且表达不依赖于KIT或PDGFRA基因的突变状态。不同的DOG1抗体将在整个胃肠道的Cajal细胞一致染色，帮助围绕肠神经丛的神经节细胞延伸的众多薄胞质突起显影，它们还染色增生的Cajal 细胞。与此相反，在其他正常的间充质细胞中未检测到 DOG1的表达。因此，有助于鉴别GIST。
c-kit 或PDGFRA突变是伊马替尼治疗GIST的理论基础
GIST发生的中心事件是 C-kit和 PDGFRa获得功能性突变，所以基因检测是诊断GIST的重要依据，同时也是靶向药物伊马替尼治疗GIST的理论依据。大部分患者往往存在c-kit 或PDGFRA突变。
c-kit是一种跨膜生长因子，属于酪氨酸激酶受体TKR家族的成员，通过诱导细胞外区的分子构象发生变化激活下游的信号传导通路，最终导致基因突变，包括缺失、插入、错义、点突变等，最终引起细胞的癌变。
PDGFRA基因定位与c-Kit极为相近，同属Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶家族，当PDGFRα与配体PDGF结合后可激发酪氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的生长、增殖、黏附、转移、分化和凋亡，最终引起细胞的癌变。
伊马替尼（imatinib）作为酪氨酸激酶抑制剂，抑制其酪氨酸激酶活性,使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制其细胞信号传导途径，进一步抑制c-kit和PDGFRA，使其一跃成为了治疗GIST的特效药物。
争做临床的夏洛克——GIST的诊断
临床表现缺乏特异性
GIST在临床表现上缺乏特异性，症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，最常见的症状是腹部隐痛不适，50%-70%的患者腹部可触及包块，浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的患者可出现胃肠道出血。
早期发现，对后期诊疗至关重要。GIST好发于40岁以上中老年患者，发生率与性别无关。原发于胃壁者占绝大多数（约60-70%），小肠次之（约20%-30%）。
如虎添翼——“双镜组合”胃镜+超声内镜诊断粘膜下隆起病变
胃镜是重要的筛查手段，因为GIST是潜伏在粘膜下的大白鲨，内镜下只是单纯表现为粘膜下隆起，此时，需要结合患者特点，重点排除粘膜下肿瘤（submucosal tumor，SMT），而GIST属于SMT中发病率最高的类型，内镜下特征性病变主要包括：①伴有桥样皱襞形成的粘膜隆起型病变；②伴有顶端小凹陷（delle）；③顶端伴有溃疡形成。
近年来兴起的超声内镜，犹如为胃镜装上了透视眼，是诊断SMT最重要手段，可仔细观察粘膜下病变，测量大小，甚至在超声导引下穿刺活检，明确诊断。
同时，腹部增强CT对了解患者胃外及腹腔情况，了解是否有远处转移，至关重要。
金标准——“双子星”病理+免疫组化
组织学上，依据瘤细胞的形态可将GIST 分为3 大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞—上皮样细胞混合型（10%）。
前面提及的CD117、DOG1免疫组化标记是GIST重要的诊断依据。关于病理诊断思路，指南给出了如下流程，由此可见“双子星”的重要地位。
因基因检测费用相对昂贵，而大部分GIST患者都存在c-kit 或PDGFRA突变，因此伊马替尼是其治疗的特效药物。然而对下列患者，指南推荐其行基因检测：
双管齐下
手术治疗+术后危险程度评估至关重要
外科手术治疗是GIST的唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗。手术原则为要求完整切除、保证切缘阴性和避免肿瘤破裂溢出，其中肿瘤是否完全切除是独立的预后指标，GIST以血行转移为主，淋巴转移<5%，不需要常规进行淋巴清扫。对于无法切除或转移病灶，靶向治疗为一线治疗。指南推荐的具体治疗流程如下：
内镜下治疗尚存争议，由于多数GIST起源于固有肌层，生长方式多种多样，瘤体与周围肌层组织界限并不十分清晰，内镜下不易根治性切除，且操作并发症的发生率高（主要为出血、穿孔、瘤细胞种植等），目前尚缺乏内镜下切除GIST 的中长期安全性的对比研究，故不作为常规推荐。
原发GIST 切除术后建议常规进行危险度分级，指南给出了如下推荐意见：
从危险度分级来看，肿瘤大小及核分裂率是评估GIST的恶性风险的重要依据，也是预测患者远期预后的重要依据。
黑暗中的曙光
伊马替尼是GIST患者的特效救星
伊马替尼是GIST术后中高危患者的优选辅助治疗药物
针对有条件进行手术且术后病理提示为中高危的患者，指南推荐伊马替尼为首选治疗治疗药物，具体推荐意见如下：
（2） 伊马替尼是转移复发/不可切除GIST患者的一线治疗药物
在伊马替尼没有问世之前，晚期GIST患者中位生存时间只有19个月，对常规放化疗基本无效。而伊马替尼的问世，彻底打破这一僵局，改写了指南。对于转移复发/不可切除GIST，指南推荐意见如下，靶向治疗贯穿始终，伊马替尼成为了不可替代的一线治疗药物。
B2222试验结果提示：伊马替尼可将晚期GIST患者中位总生存时间提高到57个月。
因此，伊马替尼在GIST的治疗中，特别是针对转移复发/不可切除GIST患者，是黑暗中的一束曙光，它彻底改变了GIST的常规诊疗模式，它是开启靶向治疗模式的先驱。中国意见共识针对伊马替尼的具体用法，推荐如下：
综上所述，GIST是一条潜伏在水底的大白鲨，是胃肠道常见的间叶源性肿瘤。临床缺乏特异性表现，胃镜及超声内镜的双镜组合有助于诊断粘膜下肿瘤，腹部增强CT是评估胃外及腹腔脏器转移情况的重要手段。手术治疗是GIST的优选一线治疗，术后危险度的评级至关重要。伊马替尼的问世，彻底打破GIST治疗僵局，一跃成为GIST术后中高危患者的优选辅助治疗药物，同样也是转移复发/不可切除GIST患者的一线治疗药物。
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