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吴一龙教授&韩宝惠教授高端对话：中国原研抗肿瘤药的创新和未来之路

2017年06月05日

来源：肿瘤资讯

近年来，中国原研药的发展和创新取得长足的进步。在中国晚期非小细胞肺癌的治疗领域中，既往已有原研靶向药物被研发并获批用于临床。安罗替尼作为国产原研的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在2017年的ASCO舞台上再次唱响中国之声，安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的III期研究ALTER 0303引发广泛关注。肿瘤资讯有幸请到了广东省人民医院吴一龙教授和上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授（韩教授同时也是ALTER 0303的共同主要研究者），对中国原研抗肿瘤药的创新和未来之路进行了访谈。

屏幕快照 2017-06-05 上午9.48.59.png 屏幕快照 2017-06-05 上午9.47.54.png 主持人：非常感谢两位教授能够接受肿瘤资讯的采访，今天我们将共同探讨中国原研药在肺癌领域治疗贡献的话题。我们知道，化疗、靶向治疗和免疫治疗作为一线、二线治疗显著延长了患者的生存，但目前的现状是三线治疗仍较为混乱并且没有标准治疗。请两位教授解读一下晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗现状和面临的挑战。

吴一龙教授：众所周知，NSCLC分为早期和晚期，早期NSCLC以局部治疗手段为主，例如手术和放射治疗，然后再加上辅助化疗等，这是目前的现状。而对于晚期NSCLC的治疗，近十余年的进展非常迅速，已由过去的单纯化疗发展到了多种治疗手段齐头并进。在将肺癌分成各种亚型之后，可以采用针对性的靶向治疗，例如针对EGFR或ALK等靶点进行治疗。近几年又涌现了免疫治疗，尤其是对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗起到了非常重要的作用。此外，抗血管生成药物也同样发挥了积极的作用。如此之多的新型治疗手段和治疗药物的出现，使得晚期NSCLC的治疗获得了重大突破。例如，在二十余年前，晚期NSCLC患者的总生存期仅为8个月左右，然而在现今则可达到20个月以上。特别是某些靶点非常明确的患者，其总生存期甚至已经达到了39到40个月以上，这就是晚期NSCLC治疗的重大进步。

韩宝惠教授：吴教授总结得非常全面。目前，肺癌的治疗已进入精准医学时代，不但要依据病理学诊断的结果进行组织病理学分型，还需要开展分子病理检测，将患者区分为驱动基因阳性和驱动基因阴性两个亚组。如吴教授所述，对于驱动基因阳性的患者，将采用针对性更强的精准治疗方法，并且对于第一代TKI耐药的患者，目前已有新型治疗药物用于临床，例如奥希替尼。对于驱动基因阴性患者，目前治疗手段并不多，主要包括一线、二线化疗。令人欣喜的是，在国外，目前针对驱动基因阴性的患者已开发出免疫治疗，包括抗PD-1和抗PD-L1抗体，发挥了非常重要的作用。但是在中国，仍然需要建立和丰富国人自己的循证医学证据以推动后线治疗。对于晚期NSCLC的三线治疗，目前在国内和国际均无标准的治疗药物，因此，希望通过我们开展的相关研究，能够很好地填补晚期NSCLC三线治疗的空白，从而造福于患者。

主持人：继国产原研药埃克替尼、重组人血管内皮抑制素获批用于晚期NSCLC治疗之后，安罗替尼作为小分子多靶点TKI也获得了重大进展，恭喜韩教授在本次ASCO上公布了这个ALTER 0303III期研究的重要结果。基于这些成果，请两位教授谈一谈中国原研药对肺癌治疗领域的贡献，并且对中国原研药的未来之路进行展望。

韩宝惠教授：长期以来，中国始终密切紧跟世界潮流，由过去的紧跟国外的先进理念和先进治疗药物，以及参与国际多中心试验，直至近十年来，我国自主研发的一些具有自主知识产权的一些药物陆续上市。在肺癌治疗领域，国产原研药埃克替尼和吉非替尼进行了头对头的研究，也获得了非常好的治疗效果。埃克替尼经过中国CFDA的批准上市之后，获得了非常正面的反应，因为它的安全性和耐受性数据良好，并且还具有一些独到的优势。因此，我国的原研药物，包括重组人血管内皮抑制素在内，在当时的条件下能够取得不错的成绩，也是有它的一个历史背景，并且在一定程度上推动了中国学者和研发人员对于肺癌治疗的贡献。就安罗替尼而言，实际上这种针对VEGFR、PDGF和FGFR等靶点的小分子多靶点药物，在国际和国内都获得了广泛开发，例如索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼，这些药物在中国也开展过研究。此外，已获批用于胃癌的阿帕替尼，以及尚未获批仍处于研究中的呋喹替尼，均是以VEGF作为主要作用位点的多靶点药物。这些药物既有优势也有劣势，其优势是作用的靶点比较多，另外靶点兼顾的面比较广；而其劣势在于，到目前为止，仍无法找到能够筛选出获益人群的方法，也就是无法找到能够预测疗效的分子标记物。这其实是一个世界性的难题，即便是对于已上市十余年的贝伐珠单抗，迄今为止仍未找到能够预测其疗效的分子标记物。因此，对于多靶点药物，筛选出合适的治疗人群和分子标记物至关重要，并需要进一步探索。

吴一龙教授：近十余年以来，中国原研药确实已经取得了巨大的进步。但是我们从更高和宏观的角度看这个问题时，可以发现中国的创新药的路还非常漫长。例如韩教授提到的那几种药物，从我个人的角度而言，并不是完全的创新，例如，针对EGFR的TKI尽管在目前具有独特的优势，但是它并非完全创新性。抗血管生成药物在概念和理念上并不是完全的创新，但这些药物在中国确实开创了一条独特的道路。展望未来，我们需要开发出完全创新性的药物，这样的药物在国际上才能立足，例如，我们在未来能否发现新的靶点，并针对靶点开发出有效的治疗药物？这是在未来需要解决的首要问题。

其次，关于创新理念，不仅仅是制药企业的创新，在临床试验的开展中同样需要更多的创新性研究设计。因为良好的研究设计甚至能够让某个药物起死回生。例如，吉非替尼当初处于退市的巨大危机之中，但以中国为主的创新性临床试验筛选出了吉非替尼的获益人群，从而使得这一药物起死回生。因此，创新理念包括了临床研究设计方面的创新性，这对于中国而言需要付出长期的努力，尽管我们已经取得了一定成就，但还存在很多不足，需要迎头赶上。

主持人：安罗替尼的III期临床研究（ALTER 0303）在本次ASCO公布了结果，其结果非常优异。首先请韩教授介绍该研究的结果，然后请吴教授点评该研究对于晚期NSCLC三线治疗的临床意义。

韩宝惠教授：ALTER 0303是一项关于安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，共31家中心参加。在II期研究成功的基础上，我们在ALTER 0303III期研究中将OS设为主要终点，将PFS和安全性设为次要终点。该研究的入组对象包括了驱动基因阴性和阳性患者，但对于驱动基因阳性患者，例如EGFR或ALK阳性患者，必须接受过相应靶向治疗后耐药或不能耐受并且再接受过一种化疗后才能入组研究。由于该研究仅针对三线治疗，因此对于驱动基因阴性患者，必须是接受过一线含铂双药化疗和对二线化疗失败之后才能入组研究。最终的研究数据必须经独立数据委员会评估。该研究提前了2-3个月完成，也就是在入组了439例患者时即告终止，因为该研究的数据分析显示已达到了主要终点（OS），无需再入组患者。因此，在2016年12月时，该研究被终止，并进入后期的数据分析。结果显示，安罗替尼组和安慰剂组的OS分别为9.63个月，和6.3个月，安罗替尼组的OS延长了3.33个月，死亡风险降低了32%，这是一个非常理想的结果。而PFS的结果更为令人满意，安罗替尼组和安慰剂组的PFS分别为5.37个月和1.4个月，改善了3.9个月，HR为0.25，PFS改善非常显著。更为重要的是，安罗替尼的安全性数据非常好，尽管3-5级高血压的发生率为13.4%，但患者经安罗替尼减量后（由12mg减至10mg），高血压即可完全获得控制。就安罗替尼的安全性而言，没有出现重大的非预期不良反应，也没有出现致死性的药物相关不良反应，这同时也是安罗替尼的一大优势。从药代动力学的角度分析，安罗替尼的IC50低于索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼和呋喹替尼更低，这也就意味着安罗替尼在很低的浓度时即显示出疗效，并且是安全的，这就是安罗替尼疗效和安全性俱佳的重要基础。

吴一龙教授：首先祝贺韩教授带领的团队获得了如此好的研究结果！ALTER 0303研究的结果非常激动人心，因为安罗替尼组患者获得了3个月的生存优势。在评价一个临床试验的成功与否时，需要通过基本的规则和方法。

首先，需要评价研究药物的有效性。2015年，美国ASCO公布了一份评价临床试验的标准，明确指出，在评价某个临床试验获得的疗效结果时，不能只看该结果是否具有统计学意义，而应设定一个最低的疗效改善幅度，只有在达到最低疗效改善幅度的基础上具有统计学意义，该结果才是有效的。在目前，肺腺癌的最低疗效改善幅度被设定为总生存改善3个月以上。就此而言， ALTER 0303研究已达到了这一要求，其结果是可信赖的。

其次，在对疗效结果进行评价之后，还需要评价研究证据和研究数据的可信度和真实性等。证据越强，结果也就越可信。ALTER 0303在研究设计上的一个重要特点是将安慰剂作为对照，众所周知，安慰剂是最基本和最古老的对照剂，安罗替尼较安慰剂获得了3个月的总生存优势，这表明安罗替尼是真正有效的。

再次，ALTER 0303的总体研究设计非常具有独特性。为何说该研究具有独特性？因为基于全球的角度可以看到，在国外开展的抗血管生成药物临床研究，无论是小分子还是大分子药物，均采用抗血管生成药物联合化疗的方案，但均未获得成功，与此截然不同的是，中国研究者采用抗血管生成单药方案却反而大获成功。我认为这其实就体现了中国研究者的创新，并且这个创新被证实是成功的。这个创新的意义是非常丰富的，因为采用安罗替尼单药可以减少化疗带来的严重副作用。总之，基于上述三点的分析，ALTER 0303研究获得的成功值得祝贺！更为重要的是，在晚期NSCLC三线治疗缺乏标准治疗的情况下，安罗替尼提供了一个新的治疗选择和治疗标准。再次祝贺韩教授！

韩宝惠教授：非常感谢！

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby